La asfixia que da alas al alzhéimer

La Organización Mundial de la Salud (OMS) calcula que entre un 5% y un 8% de la población mayor de 60 años sufre demencia en algún momento y pasará de afectar a 82 millones de personas en nueve años a 152 millones en tres décadas. El alzhéimer es el principal motivo de esos casos y no tiene cura. El estudio de sus causas abre sin embargo la esperanza de conseguir frenarla. Una investigación, publicada en Nature Aging y liderada por Javier Vitorica y Alberto Pascual, del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS), Universidad Hispalense, CIBERNED y CSIC, ha identificado una vía que da alas al alzhéimer: la hipoxia de las células en el cerebro, la falta de oxígeno que afecta a la función de este principal y poco conocido órgano. Desentrañar su funcionamiento abre las vías a tratamientos y a la adopción de hábitos de vida que paren la enfermedad.

Las tesis más aceptadas en la investigación científica relacionan el alzhéimer con la formación de placas de proteína beta-amiloide (que en el laboratorio para simplificar llaman abetas) que causan efectos tóxicos directos sobre las neuronas y de ovillos neurofibrilares de la proteína tau. Chris Peers, de la Universidad de Leeds (Reino Unido), explica que “los elementos neurotóxicos primarios del alzhéimer se acumulan a lo largo de los años para formar las placas extracelulares, que son la característica distintiva de la enfermedad”. El mismo investigador afirma, en un trabajo publicado en Essays in Biochemistry, que numerosos trastornos cardiorrespiratorios o accidentes cerebrovasculares “privan completamente al cerebro de oxígeno durante un período de tiempo y los pacientes que sufren de estas afecciones son mucho más susceptibles al desarrollo de alzhéimer”.

La microglía es el sistema inmune del cerebro, actúa protegiéndolo y se ha demostrado que es deficiente en enfermos de alzhéimer

Javier Vitorica, investigador del grupo de Envejecimiento y Neurodegeneración

El nuevo trabajo de Vitorica y Pascual aporta mucha luz sobre esta cadena que da alas al alzhéimer. Según la investigación, “la hipoxia sostenida sistémica contribuye a la progresión del alzhéimer mediante la disminución de la capacidad microglial para proliferar y confinar depósitos de abetas”. “La microglía es el sistema inmune del cerebro, actúa protegiéndolo y se ha demostrado que es deficiente en enfermos de alzhéimer”, resume Vitorica.

La investigación detecta tres factores que abren la barrera para la progresión de la enfermedad: los genéticos (como el gen TREM2), que “aceleran la patología”, según explica Pascual; sistémicos (infecciones o disminución de la llegada de oxígeno al cerebro por accidentes cardiovasculares) y de estrés local (la molécula HIF1, factor conocido como 1-alfa que aumenta por hipoxia). Estos tres elementos, de acuerdo a la conclusión del trabajo, “convergen en la reducción de la agrupación microglial y, principalmente, en su función de barrera”.

Las beta-amiloides son como el accidente de la central nuclear de Chernóbil y la microglía es como el cuerpo de trabajadores que acudió a sellarla. Pero el estrés de tener unos niveles bajos de oxígeno la predispone a no poder defender al cerebro

Alberto Pascual, doctor en Biología y científico

La activación de la microglía, ese sistema inmune del cerebro, es necesaria para frenar la neurodegeneración porque, según el estudio, sus “células son capaces de sobrevivir cerca de los depósitos de abetas y proporcionar una respuesta completa”. “Las beta-amiloides son como el accidente de la central nuclear de Chernóbil y la microglía es como el cuerpo de trabajadores que acudió a sellarla. Pero el estrés de tener unos niveles bajos de oxígeno la predispone a no poder defender al cerebro”, ejemplifica Pascual.

En esa línea de defensa interviene también la molécula HIF1. “Su sobreactivación”, según el trabajo, afecta a la capacidad de proliferación y agrupamiento alrededor de las placas tóxicas. “La subida de los niveles de HIF1 compromete la actividad mitocondrial de las células de la microglía y limita su capacidad protectora contra la enfermedad”, sostienen los investigadores.

Vitorica recurre a un ejemplo para explicarlo: “Correr una maratón requiere un metabolismo aeróbico. Si le quitas el oxígeno al corredor, no será capaz de recorrer los 42 kilómetros. Cuando el nivel de oxígeno disminuye en el cerebro, la HIF1 aumenta para adaptarse, pero finalmente no puede actuar e inhibe a la mitocondria [la parte de la célula responsable de la respiración y de la generación de energía]”

Cómo ayudar a la microglía a frenar la enfermedad

El estudio se ha realizado sobreactivando los factores involucrados que reducen la oxigenación cerebral, como sucede en los casos de hipertensión, obesidad, fibrilación auricular, diabetes, inactividad física, tabaquismo y arteriosclerosis.

Esta experimentación es clave en la relevancia del estudio, ya que facilita la búsqueda de agentes farmacológicos que podrían mejorar la aptitud metabólica de la microglía frente a las placas tóxicas y, probablemente, reducir la progresión de la enfermedad. Pero también permite el trabajo identificar condiciones de vida que pueden afectar a las capacidades de defensa del cerebro.

“La genética no la podemos cambiar, pero sí actuar sobre aquello que sabemos que acelera la patología, como la arterioesclerosis, el colesterol, los riesgos de accidentes cardiovasculares, la obesidad, la dieta o la inactividad”, explica Alberto Pascual. Este investigador resalta cómo en los países donde se han mejorado los hábitos vitales, como Estados Unidos o Reino Unido, se ha registrado una disminución de la incidencia de la enfermedad entre 2010 y 2012. Por el contrario, naciones que tenían formas de vida más saludables, como Japón, empiezan a registrar una mayor tasa de la enfermedad por sus cambios de hábitos.

Aún está lejos el hallazgo de un fármaco específico, pero se puede retrasar el avance del alzhéimer con hábitos de vida

Los dos científicos coinciden en que aún está lejos el hallazgo de un fármaco específico. “El mayor problema es que no se sabe dónde actuar desde el punto de vista molecular”, explica Vitorica. “El caballo de batalla es determinar marcadores tempranos”, añade Pascual. Pero también están de acuerdo en que cualquier hábito que permita retrasar el avance de la enfermedad es un enorme triunfo. En este sentido, Vitorica señala: “Es importante mantener una vida activa social e intelectualmente, ejercitar el cuerpo y la mente”. Pascual añade: “Invitamos a pensar. Como cualquier parte del cuerpo, el cerebro, cuanto más se use, mejor”.

Las conclusiones del estudio coinciden con las de Chris Peers en cuanto a la importancia de la asociación entre hipoxia en el cerebro y la predisposición a padecer alzhéimer, algo que se ha estudiado menos que las causas patógenas (la acumulación de abetas). “La evidencia emergente sugiere que la remodelación celular patológica causada por hipoxia crónica muestra similitudes sorprendentes con las observadas en el sistema nervioso central como consecuencia del alzhéimer”, confirma el investigador británico. “El conocimiento actual apoya el concepto de que la prevención de los efectos perjudiciales de la hipoxia puede proporcionar beneficios para ralentizar o prevenir la aparición de la enfermedad”, concluye.

Cuatro variantes de alzhéimer

Otra investigación, publicada en Nature Medicine y centrada en los efectos de la acumulación de la proteína tau, ha identificado cuatro variantes del alzhéimer en función de la región cerebral a la que afectan:

Variante uno: la proteína tau se extiende principalmente dentro del lóbulo temporal y afecta a la memoria. Se ha identificado en el 33% por ciento de los 1.612 casos analizados.

Variante dos: la tau se extiende en el resto del córtex cerebral. El individuo tiene menos problemas de memoria que con la primera variante, pero experimenta mayores dificultades con las funciones de planificación y ejecución de acciones. Se detectó en el 18% de los casos.

Variante tres: la acumulación de tau tiene lugar en la corteza visual, donde se procesa y clasifica la información del nervio óptico. Los afectados presentan dificultades para orientarse, distinguir formas y contornos, distancias, movimientos y las ubicaciones de los objetos en relación con otros. La variante tres se detectó en el 30% por ciento de los individuos analizados.

Variante cuatro: la tau se propaga asimétricamente en el hemisferio izquierdo y afecta principalmente la capacidad lingüística del individuo. Estuvo presente en el 19% de los casos.

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