Andrés Aguilera, premio Nacional de Genética: “Aumentamos la longevidad con el estilo de vida y la medicina, no hay más”

Un genoma humano contiene 3.055 millones de nucleótidos (elementos fundamentales de las moléculas del interior de las células que transmiten información genética), las piezas de un puzle bioquímico que tiene que estar perfectamente completado para que la imagen sea correcta. A lo largo de la vida, estas piezas se replican para reproducirse o repararse. Cualquier error da lugar a mutaciones que, en la mayoría de casos, están detrás de las enfermedades. A la caza de esas mutaciones se dedica ...

Un genoma humano contiene 3.055 millones de nucleótidos (elementos fundamentales de las moléculas del interior de las células que transmiten información genética), las piezas de un puzle bioquímico que tiene que estar perfectamente completado para que la imagen sea correcta. A lo largo de la vida, estas piezas se replican para reproducirse o repararse. Cualquier error da lugar a mutaciones que, en la mayoría de casos, están detrás de las enfermedades. A la caza de esas mutaciones se dedica Andrés Aguilera López, catedrático de la Universidad de Sevilla y director del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER). La Sociedad Española de Genética (SEG) le ha concedido este año su premio nacional por ser un referente internacional en la investigación de las causas y las consecuencias de la inestabilidad genómica, mediada fundamentalmente por la recombinación del ADN, que desestabiliza los procesos biológicos y que está asociada a la transcripción de esas instrucciones básicas vitales y al metabolismo del ARN. Nacido en Larache (Marruecos) hace 63 años y criado en La Línea (Cádiz), Andrés Aguilera López es un actor principal de una revolución de la genética que abre las puertas a una nueva era marcada por las nuevas técnicas de edición (CRISPR) y la ayuda de la inteligencia artificial para descifrar los secretos de los elementos fundamentales de la vida.

Pregunta. El premio nacional reconoce su investigación sobre los fallos en los procesos de replicación y reparación. ¿Cómo se producen?

Respuesta. Estos premios se conceden básicamente por una trayectoria, no exactamente por un descubrimiento particular. El reconocimiento es por una carrera que comienza desde que empecé con la tesis, a principios de los ochenta. Son casi 40 años y me he dedicado a la genética desde que comencé en la investigación. La identificación de fallos en la replicación, el fenómeno de la reparación del ADN y la inestabilidad genética han constituido fundamentalmente todo mi trabajo. La replicación es un proceso esencial y, como cualquier cosa, no ocurre siempre de una manera perfecta, porque la maquinaria se puede encontrar obstáculos que pueden bloquearla y hacer que el ADN se rompa. Esto ocurre con una frecuencia muy baja en las células, que tienen un sistema para reparar esos errores. Cuando ese proceso no funciona bien, no se puede reparar el daño y surgen las reordenaciones cromosómicas, mutaciones y todo lo que constituye el fenómeno de la inestabilidad genética; es una patología celular. Normalmente no tenemos esa inestabilidad, pero como tengamos un gen importante en la maquinaria de replicación, reparación o de transcripción que promueva los errores va a dar lugar a fenómenos de inestabilidad.

Se pueden generar fármacos que intenten corregir y aminorar el impacto de esos fallos genéticos

P. ¿Se pueden elaborar fármacos que eviten esos fallos?

R. Claro. Es una de las vías que intentan abordar el problema del cáncer. La inestabilidad genética está muy asociada a las células tumorales y por eso es relevante. Si tenemos fármacos que, de alguna manera, aminoran las consecuencias de esos fallos, vamos a tener un efecto positivo, pero siempre en células que pueden ser tumorales o individuos que tengan una enfermedad genética en la que esos fallos ocurren con una frecuencia mucho más alta. Entonces, efectivamente, se pueden generar fármacos que intenten corregir y aminorar el impacto de esos fallos.

P. ¿Las técnicas de edición genética también pueden contribuir?

R. Evidentemente. Si sabemos qué gen es el que está alterado, mutado, y que es el que está produciendo un aumento de esa inestabilidad, editarlo para reconvertirlo en un gen funcional es una de las vías avanzadas en las que se podría intentar resolver el problema. Sobre el papel es factible. Otra cuestión, y lo digo por llevarlo al ámbito de la enfermedad —porque, normalmente, cuando se intenta hacer esto es porque se intenta corregir una patología—, posiblemente eso no basta. Cuando se identifica un tumor, por ejemplo, este se inició posiblemente por un incremento en esa inestabilidad, pero ya se han dado muchos pasos más hasta llegar al cáncer. Por lo tanto, restaurar el gen mutado que inició el proceso no va necesariamente a combatir la enfermedad.

Restaurar el gen mutado que inició el proceso de un cáncer no va necesariamente a combatir la enfermedad

P. ¿La genética está detrás de la mayoría de las enfermedades?

R. Sin duda. La genética está en todas partes y creo que ahora somos más conscientes. No porque sea necesariamente la causa. Esto es importante. Las enfermedades genéticas, evidentemente, vienen determinadas por mutaciones en genes que no funcionan bien y dan lugar a patologías. Pero también la capacidad de respuesta de un individuo ante un agente externo, ante una situación medioambiental dañina, depende de la genética; porque no todos tenemos el mismo patrón de genes funcionales a la hora de responder a sucesos que puedan comprometer nuestra fisiología. Un individuo que tiene algún gen o su proteína que no funcionan al 100%, normalmente, no debe tener problemas en situaciones normales. Pero cuando están sometidos a estrés que afecta a la replicación u otros procesos del ADN, pueden responder peor. Es lo que hace que no todas las personas tengamos la misma capacidad de respuesta. Eso es genética. Ahora mismo lo estamos viendo también con la covid, que explica en parte por qué el coronavirus pueda afectar más a unos individuos que a otros. Evidentemente hay muchas condiciones fisiológicas, pero cuando sepamos mucho más, terminaremos encontrando que individuos que tienen un alelo diferente a otros puedan ser más proclives a desarrollar la enfermedad con más intensidad. Sin duda, la genética está detrás de todo, pero no necesariamente como causante sino también como modulador de los efectos.

P. ¿Está todo escrito en los genes?

R. No, no todo está escrito en los genes. Hay que pensar que el gen está dentro, muy dentro, de la célula, pero después está la fisiología celular. Hay muchos eventos a partir del gen. Se tienen los mensajes para que den lugar a la proteína, que va a generar una reacción determinada o va a constituir una estructura concreta, pero eso se tiene que enmarcar dentro de un proceso mucho más amplio y, por tanto, implica muchas interacciones: proteína con proteína, proteína con lípidos… Son reacciones en un conjunto de rutas de reacciones y eso, evidentemente, va a desembocar en aspectos fisiológicos que van más allá de la propia genética. Podemos decir que hay una propensión de partida diferente en los individuos, pero no podemos predecir que un suceso va a ocurrir con un 100% de probabilidad.

No todo está escrito en los genes. Hay que pensar que el gen está dentro, muy dentro, de la célula, pero después está la fisiología celular. Hay muchos eventos a partir del gen

P. ¿Se puede alterar la genética para vivir más años?

R. Lo que va a pasar dentro de 50 años es impredecible. Soy un poco escéptico. Evidentemente, vamos a ir aumentando en la longevidad y, sobre todo, en poder vivir mejor con una mayor edad. Eso es lo más importante. Llegar a batir un récord de edad no es un proceso que dependa de un solo gen y, por tanto, lo complica enormemente. Se venden muchas teorías como, por ejemplo, que la longitud de los telómeros influye. Pero eso es una pequeña parte. El daño que se acumula en el ADN influye, la oxidación de las proteínas, pero hay más factores y no los conocemos todos. Por tanto, creo que hoy estamos bastante lejos de poder predecir la longevidad. Se ha visto que alterando una serie de genes en un gusano aumenta la longevidad y se suele especular que, traducido a lo que vive un humano, significaría algunos años más de vida. Eso es una regla de tres con la que hay que ser muy escéptico. Estamos lejos y me da la impresión de que se intenta vender más de lo que hoy por hoy somos capaces de controlar. Sin duda, en el futuro podremos ir mejorando, pero hoy estamos lejos. Ahora mismo estamos aumentando nuestra capacidad de vivir más tiempo con nuestro estilo de vida y la medicina, no hay más.

P. ¿Cree que hay que permitir experimentar más de 14 días con embriones humanos?

R. Esto entra en el campo de la ética y es difícil opinar. Hay que tener mucho cuidado. Una cosa es trabajar con células embrionarias muy tempranas para conocer los primeros eventos y otra cosa diferente es permitir que evolucione y se desarrolle hacia periodos más avanzados. Creo que es muy pronto para dar este paso. Tenemos que aprender todavía mucho de otros organismos y, francamente, creo que ahora es innecesario. Cuando se haga, aprenderemos mucho más, pero no tengo claro que el conocimiento que vayamos a adquirir vaya a tener una aplicación tan inmediata. Dentro de 20 años, posiblemente vayamos dando más pasos y podríamos alargar ese periodo de desarrollo de esos embriones. No obstante, esto siempre va a estar sujeto a una cuestión ética que, evidentemente, hay que valorar y no todo el mundo lo va a recibir de la misma manera.

Una cosa es trabajar con células embrionarias muy tempranas para conocer los primeros eventos y otra cosa diferente es permitir que evolucione y se desarrolle hacia periodos más avanzados. Creo que es muy pronto para dar este paso

P. El Consorcio T2T ha publicado la primera secuencia completa de un genoma humano. ¿En un futuro próximo podríamos tener al nacer un pronóstico de cómo va a ser nuestra vida, nuestra salud?

R. El hito que comenta es muy importante porque del genoma humano conocíamos las secuencias fundamentalmente de tipo único, que eran relativamente fáciles de ensamblar y, por tanto, solapando una secuencia con otra, éramos capaces de construir el genoma que tiene significado. Pero hay mucho ADN repetido y ese es fundamental para completar el genoma humano. Ahora sí lo tenemos con todo el ADN que antes no tenía significado, pero que desempeña funciones de regulación. Y eso todavía lo desconocemos y es lo que hace particularmente complejo predecir cuál va a ser el destino de un organismo, cualquiera que sea, desde un ratón a una mosca. A partir de la secuencia de ADN no se puede predecir cómo va a afectar una enfermedad. Cuantos más genes vamos identificando asociados a enfermedades, a la susceptibilidad para desarrollarla —como, por ejemplo, determinado tipo de cáncer—, evidentemente vamos a ser capaces de predecir el riesgo que puede tener una persona al nacer de contraerlo o no, pero no simplemente porque ahora tengamos un mejor conocimiento de todas las secuencias del ADN, sino porque vayamos avanzando en la identificación de los genes y factores que nos hacen más proclives a desarrollar esa enfermedad. Por ejemplo, es conocido que las mutaciones en los genes BRCA1 y 2 están asociadas a cáncer de mama y al de ovario. Una persona que quiera saber si tiene una propensión a estos tipos de cáncer y, sobre todo, cuando hay un historial familiar de desarrollo de estos tumores, puede ver si tiene alguna de esas mutaciones que le hace más proclive a la enfermedad. Ahí vamos a ir avanzando, pero no simplemente porque tengamos la secuencia completa, que ya tenemos y es muy importante, sino identificando qué palabras de toda esta secuencia, entendida como libro de instrucciones, son las que podemos asociar, cuando son erróneas, a determinado tipo de enfermedades. Avanzamos poco a poco.

Vamos a ir avanzando, pero no simplemente porque tengamos la secuencia completa, que ya tenemos y es muy importante, sino identificando qué palabras de toda esta secuencia, entendida como libro de instrucciones, son las que podemos asociar, cuando son erróneas, a determinado tipo de enfermedades

P. ¿El avance en técnicas de edición genética aumenta el riesgo de manipulación que pueda alterar la vida humana?

R. No lo creo. Todo lo contrario. La manipulación de genes se está haciendo ya desde hace tiempo, pero no en humanos. Las técnicas nuevas son mucho más precisas y, además, en muchos casos, ni siquiera es necesario introducir ADN exógeno en el organismo con el que estamos trabajando. Por lo tanto, al revés: todas estas técnicas van a mejorar y aumentar, en todo caso, el grado de fiabilidad de las modificaciones que se hagan, porque, conforme avanzamos, hay menos sucesos colaterales que pueden ocurrir cuando hacemos en el ADN una modificación. Las técnicas, hasta ahora, permitían un cambio en una zona del ADN, pero no controlábamos muy bien alteraciones en otras que pudieran tener un efecto secundario. Las nuevas técnicas de edición mejoran mucho más eso porque los cambios son mucho más precisos. No soy para nada pesimista. Todo lo contrario. Desde luego no estamos manipulando el ADN de los humanos, sino de otros organismos para mejorar la calidad de vida. Hay que verlo en positivo.

P. ¿Se podrán corregir con genética problemas comunes como el colesterol o la obesidad?

R. Claro, como cualquier enfermedad. Lo que hace falta es conocer cuál es la base genética. Si tenemos un patrón de cinco genes que aumentan claramente la propensión a tener un nivel alto de colesterol, se podría trabajar. Pero hay que ser realistas, porque se vende, a veces con demasiado optimismo, lo que se podría hacer cuando manipulamos el ADN. Normalmente, si manipulamos el ADN de una célula o de unas pocas de células, se hace de manera muy localizada. No es fácil, a través de la modificación del ADN, combatir una enfermedad sin tener localizadas todas las células en las que tenemos que trabajar. La terapia génica no se puede aplicar fácilmente a cualquier órgano o parte del cuerpo. Lo podemos hacer en zonas muy localizadas porque podemos diseñar herramientas dirigidas a esa zona. Pero cuando una enfermedad impacta a gran parte del organismo, eso no es tan fácil. Iremos avanzando, pero no vamos a llegar a la panacea.

Desde luego no estamos manipulando el ADN de los humanos, sino de otros organismos para mejorar la calidad de vida. Hay que verlo en positivo

P. ¿Ha sido clave la genética en la actual pandemia y lo será en las próximas, como la de las bacterias resistentes?

R. Las vacunas vienen de la base genética, sin duda. Conocer la molécula de ARN, cómo se fabrica a partir del ADN, poder trabajar in vitro, sintetizar directamente las moléculas de ARN, construir vectores en donde modificamos el ARN o ADN y lo insertamos… todo eso proviene del conocimiento que hemos adquirido en la genética de múltiples organismos, que nos ha permitido ir identificando proteínas con las que hemos podido manipular los ácidos nucleicos. Esto no se hace con tijeras o con microtijeras tipo láser para romper y cambiar lo que queremos. Lo tenemos que hacer con la misma maquinaria que utilizan las células en la vida normal y conocer esa maquinaria y cómo actúa dentro de la célula es lo que nos ha permitido sacarla de la célula, tenerlas en el tubo de ensayo y construir nuestras herramientas para hacer lo que se llama ingeniería genética. Todo eso es lo que ha permitido que en un año tengamos efectivamente vacunas contra la covid. Eso es algo que ha permitido a la sociedad darse cuenta de para qué ha servido toda esta investigación que, al principio, se decía que era básica, pero que la aplicación está ahí. Sin la genética y el conocimiento de la biología molecular, de cómo funcionan las proteínas y la maquinaria que fabrica a partir de la información que hay en los genes, no podríamos haber llegado a este punto.

P. ¿Se están dedicando los recursos necesarios para avanzar en este campo?

R. Nunca es suficiente. Siempre se pueden utilizar más, pero no se trata solo de meter más recursos; hay que hacer un uso de los recursos con cabeza. Si me pregunta si se están utilizando los recursos necesarios por igual en todos los países, la respuesta es no. En España, no, en absoluto. Pero si vamos al sistema europeo o al norteamericano, se están utilizando muchos más recursos. La genética ha entrado en una nueva fase desde hace años que es la genómica. Eso implica que ya no nos conformamos con trabajar lo que le pasa a un gen, sino que tenemos que entender cómo impacta eso en todo el genoma y, por tanto, a toda la función de los cromosomas dentro de las células del organismo. Eso implica generar muchos datos y hacer muchos análisis de genomas de múltiples individuos. Y eso requiere muchos recursos: húmedos, es decir, en el laboratorio, para tener la información de todos los genes del organismo de múltiples individuos, en el caso de la genética humana; y después hacer el análisis informático y, a partir de ahí, inferir qué le podría estar pasando. Después hay que llevarlo al laboratorio y probarlo. Por lo tanto, hemos entrado en una dimensión que requiere muchos recursos y, si nos vamos al ámbito español, nos estamos quedando atrás porque estamos perdiendo esa capacidad de engancharnos o de mantenernos enganchados al sistema competitivo internacional. Hay personas capacitadas, como se ha demostrado. En España fabricamos muchos doctores que hacen la tesis doctoral, se van fuera y aprenden. Muchos se quedan, pero otros vuelven y hay que invertir en espacios, equipamiento y en el personal que tiene que hacer que todo funcione. En CABIMER tenemos la máquina de secuenciación más potente de toda Andalucía. Si vas a Inglaterra, esta máquina existe en cualquier laboratorio. Mi gran temor es que el salto que estamos intentando dar no se está dando en todas las escalas.

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