“Nuestros microbios intestinales pueden controlar la respuesta al cáncer”

Arlene Sharpe ha hecho descubrimientos fundamentales para el desarrollo de la inmunoterapia contra el cáncer. A finales de los años 90, esta patóloga e inmunóloga de la Escuela de Medicina de Harvard (EE UU) demostró que la ausencia de la molécula CTLA-4 hacía que los ratones transgénicos sufriesen una grave enfermedad autoinmune que se infiltraba en sus órganos vitales y los destruía como si no fueran parte de su cuerpo. En cambio, la presencia de esta molécula mantenía a las células inmunitarias a raya. Años después, su equipo codescubrió PD-L1, otra molécula con efectos similares que se expresaba en las células del sistema inmune, pero también en las de los vasos sanguíneos, la placenta y —sorpresa— las células tumorales. En 2011 se aprobó la primera inmunoterapia de alta eficacia basada en inhibir CTLA-4 para desencadenar una respuesta inmunitaria contra el melanoma. Poco después llegaron inhibidores de PD-1 y PD-L1 que se están aplicando en otros tumores de alta incidencia.

Sharpe también dirige programas de inmunología del cáncer en los hospitales Dana-Farber y Brigham Women's de Boston. Posee patentes sobre sus descubrimientos cuyos beneficios se dedican en parte a financiar más investigaciones sobre estas moléculas y otras similares que pueden servir para aumentar la sensibilidad del sistema inmune contra microbios y tumores o para disminuirla y evitar rechazos de trasplantes y combatir enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo 1. De visita en Madrid para impartir una conferencia en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) dentro de la serie Distinguished Seminars, la investigadora estadounidense explica en esta entrevista cómo serán los tratamientos oncológicos del futuro y por qué cree necesario que España apueste más por la investigación básica.

Pregunta. ¿Qué le diría a alguien que acaba de contraer cáncer?

Respuesta. Que la inmunoterapia puede tener beneficios asombrosos. En algunos tumores este tipo de fármacos ya es la primera línea de tratamiento y en otros se da en combinación. He conocido a pacientes a los que les ha funcionado la terapia de PD-1. Conozco uno con cáncer de pulmón de células no pequeñas que lleva varios años sin cáncer. Recorre 16 kilómetros en bicicleta para venir al hospital a hacerse sus revisiones.

 P. EE UU puso en marcha en 2016 el megaproyecto Cancer Moonshot que pretende “acabar con el cáncer tal y como lo conocemos”. ¿Es realista?

Buscamos terapias combinadas para que más gente pueda curarse de cáncer

R. Creo que se llegará. Hay tanta gente con tanta creatividad trabajando en este problema que soy muy optimista. Identificaremos combinaciones de fármacos que nos llevarán a mejores tratamientos. Se está trabajando mucho en los tumores más agresivos que tienen un ambiente diferente y que usan mecanismos distintos como el cáncer de páncreas, el cerebral y también el de colon. Yo participo en un proyecto en el que estamos secuenciando el ADN de todas las células diferentes que hay en el microambiente de tumores de colon antes y después de aplicarles inmunoterapia para ver qué cambia y qué no, y así identificar nuevas dianas y combina inmunoterapia, terapias dirigidas, radioterapia, y otros tratamientos.

P. ¿Cómo están ayudando a los pacientes los descubrimientos básicos sobre las moléculas que modulan la respuesta inmune?

R. Este conocimiento se ha traducido en una terapia conocida como inhibidores de punto de control inmunitario. Esta es una ruta clave en el microambiente del tumor que inhibe la respuesta inmune. Ahora hay varias drogas basadas en anticuerpos que se dirigen a PD-1 o PD-L1 para tratar el cáncer y están teniendo un efecto dramático. Este tipo de tratamiento ya ha sido aprobado para tratar 10 tipos de tumores. Primero para melanoma y cáncer de pulmón, riñón, y el año pasado se aprobó para todos los tumores, indistintamente de su localización, que tengan una tasa de mutación alta. Esto está beneficiando a los pacientes de muchas formas, aunque no todos responden al tratamiento.

Nuestras sociedades deben hacer más para que las mujeres con talento no sean expulsadas de sus carreras

P. Unos dos tercios de los pacientes no responden a estos nuevos fármacos. ¿Se puede solucionar ese problema?

R. Ahora se están buscando marcadores biológicos que ayuden a predecir quién responderá al tratamiento y crear terapias combinadas de estos y otros fármacos de forma que más gente pueda curarse. Nuestro trabajo es encontrar otras rutas de inhibición, como LAG-3 y Tigit. En modelos animales hemos visto que si bloqueas dos de estas rutas puedes tener mejores resultados. Pero no sabemos si bloquear dos de estos elementos afecta a las mismas células que bloquear otros dos diferentes. Parte de nuestro trabajo actual es entender esas combinaciones.

P. Usted investiga si los microbios intestinales provocan que la inmunoterapia no funcione en algunos pacientes

R. Nuestro microbioma puede controlar nuestra respuesta al cáncer y otras enfermedades con un factor inmunológico. Estamos estudiando cómo los microbios intestinales determinan la inmunidad antitumoral y, en particular, qué microbios o qué moléculas microbianas interactúan con PD-1. Una forma de usarlo sería a través de trasplantes microbianos combinados con inmunoterapia de PD-1. Otro es identificar las moléculas microbianas más interesantes, producirlas, y suministrarlas junto a la inmunoterapia.

P. ¿Qué le parecen otro tipo de tratamientos en desarrollo como los virus oncolíticos y las vacunas?

R. Son muy interesantes. Yo colaboro con Catherine Wu en un proyecto para tratar el glioblastoma con vacunas de neoantígenos. Hay tumores que llamamos calientes, porque están inflamados, pero otros son fríos, y con esos tienes que pensar en nuevas estrategias para hacer que el sistema inmune se infiltre en ellos y los ataque. La vacunación es una forma de hacer que un tumor se caliente para poder matarlo.

Nosotros no comenzamos esta investigación con la idea de tratar el cáncer y mira dónde ha llevado. La investigación básica es la carretera que nos lleva al futuro

P. Usted es la única mujer a la que se destaca entre los pioneros de la inmunoterapia. En muchos países, incluido EE UU, las médicas ganan menos que los médicos. En oncología además ocupan menos puestos de responsabilidad. Es un problema que afecta a muchas otras disciplinas ¿Cómo podría evitarse?

R. Las mujeres necesitan más apoyo durante su carrera, especialmente cuando empiezan a tener hijos. Necesitamos mecanismos que les permitan compaginar la familia y la carrera. Yo he tenido estudiantes así y las he apoyado para que puedan seguir siendo productivas y pasen al siguiente nivel. Nuestras sociedades deben hacer más para que las mujeres con talento no sean expulsadas de sus carreras.

P. En España ha habido una reducción significativa del gasto en investigación respecto a otros países europeos. ¿Qué le diría al presidente del Gobierno sobre la conexión entre la ciencia básica y los beneficios para la sociedad?

R. He tenido la oportunidad de hablar ante el Congreso de EE UU sobre esto y creo que la historia de PD-1 es un ejemplo magnífico de cómo la ciencia básica puede aportar beneficios para todos. Nosotros no comenzamos esta investigación con la idea de tratar el cáncer, y mira dónde ha llevado. La investigación básica es la carretera que lleva al futuro. Todo el mundo debería tener conocimientos básicos de ciencia desde una edad muy temprana porque al final esa población educada va a tener que votar sobre asuntos que tienen que ver con la ciencia. Es importante que todos sepamos que los descubrimientos importantes pueden tardar mucho tiempo en llegar.