Hemofilia: una revolución terapéutica en marcha para ‘destronar’ a la enfermedad de los reyes

Una boda, celebrada en Londres el 10 de febrero de 1840, sacó la hemofilia de las precarias consultas médicas de la época y la situó en el centro de la alta política y las relaciones internacionales. La reina Victoria de Inglaterra se casó en esa fecha con el príncipe Alberto de Sajonia-Coburgo-Gotha y, sin saberlo, introdujo en el ADN de su descendencia el gen defectuoso que causa la enfermedad al impedir la coagulación de la sangre. Los nueve hijos de la pareja extendieron la hemofilia por las monarquías de casi toda el continente, incluida la española. Pese a todo su poder, estas sagas se vieron abocadas a partir de entonces a convivir con hemorragias incapacitantes y muertes prematuras.

Casi dos siglos más tarde, en un pueblo cercano A Coruña, un operador de sistemas de seguridad se ha convertido en uno de los primeros ciudadanos del mundo en haber vivido algo por lo que muchos monarcas habrían dado media corona: la remisión completa de los síntomas de la hemofilia durante más de tres años gracias a una terapia génica. “Ha sido un proceso alucinante”, exclama Iván Torcal.

Este hombre de 38 años recuerda su infancia como un susto casi constante. “Tengo hemofilia severa. No solo tengo hemorragias por un pequeño golpe o el mínimo corte, sino que ocurren de forma espontánea en las articulaciones: codos, rodillas, tobillos... Se hinchan, duelen, pierdes movilidad... Necesitas llevar una vida muy planificada, tener mucho cuidado, ir varias veces a la semana al hospital a ponerte el factor de coagulación... Si ya es difícil vivir así cuando eres mayor, imagina siendo un niño. Tienes los padres todo el día encima”, ironiza.

Un día de agosto de 2019, Iván acudió al Complejo Hospitalario Universitario de La Coruña (CHUAC, de la sanidad pública) para enrolarse en un ensayo clínico. Le tumbaron en una camilla y le pusieron una inyección intravenosa. En realidad, le estaban poniendo un virus modificado en el laboratorio convertido en una especie de lanzadera para hacer llegar al hígado el gen sano que permite sintetizar de forma correcta los factores de coagulación que los hemofílicos no tienen.

“Fue todo bastante lento y tranquilo. Me tuvieron unas horas en vigilancia, pero como todo iba bien, ya pude ir a dormir a casa”, recuerda. Al despertar al día siguiente, Iván estaba curado. Los análisis mostraron enseguida niveles altísimos de factor: el hígado había empezado a producirlos como en cuaqluier otra persona. “Tras toda una vida de cuidados constantes, todo cambia de repente. Ya no te pasa nada si te das un golpe, puedes ir en bici tranquilo, te dejan de doler las articulaciones.... Al principio es todo muy extraño”, afirma.

Ivan sufre de hemofilia A, causada por un déficit congénito en el factor VIII de coagulación. Casi la mitad de los pacientes que sufre este tipo de hemofilia desarrolla la forma grave o severa. El resto, según los niveles del factor en sangre, desarrollará la forma moderada —los sangrados se producen por pequeños golpes y heridas— o leve —solo con traumatismos importantes o cirugías—. Según informes del Ministerio de Sanidad, la prevalencia de la hemofilia A en la Unión Europea es de unos seis casos por cada 100.000 habitantes y en España hay algo más de 2.600 afectados.

La hemofilia B, causada por un déficit en el factor IX, es más rara aunque los trastornos que provoca son similares. En España, según Sanidad, hay “genotipadas unas 77 personas con hemofilia B severa y 50 con la forma moderada, aunque el número total de afectados pudiera estar en torno a los 300″. Existe un tercer tipo de hemofilia, la C, aún menos frecuente y en general mucho más leve.

Las leyes de la genética son las que provocan que casi siempre sean los hombres los que padecen la enfermedad, explica Victor Jiménez Yuste, vicepresidente de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) y jefe de servicio de la especialidad en el Hospital de La Paz (Madrid). “El gen responsable de la hemofilia A y B está en el cromosoma X. Como las mujeres tienen dos cromosomas X, pueden ser portadoras pero no desarrollar la enfermedad, ya que siguen teniendo un gen sano. Pero una mujer portadora tiene un 50% de posibilidades de transmitir el cromosoma afectado a sus descendientes. En el caso de los hombres, como solo tienen un cromosoma X [el otro es Y], si lo reciben, es seguro que serán hemofílicos”, explica.

Este especialista califica de “auténtica revolución” la vivida por los tratamientos disponibles. “Hemos avanzado en unos pocos años lo mismo que en las anteriores tres o cuatro décadas. Antes teníamos solo tratamientos meramente sustitutivos del factor 8 o 9 con derivados de la sangre de donantes. Luego surgieron los fármacos recombinantes”, detalla. Este tipo de fármacos, sintetizados en laboratorio, dio a los pacientes mucha mayor seguridad tras décadas en las que eran frecuentes los contagios por virus llegados a través de los hemoderivados. La Federación Española de Hemofilia (Fedhemo) estima que un millar de hemofílicos fallecieron en España por VIH y hepatitis C en las dos últimas décadas del siglo XX.

Poco a poco, el avance de la medicina permitió que la esperanza de vida de los hemofílicos se fuera acercando a la de la población normal. Pero la calidad de vida seguía sin ser la misma: “Los enfermos necesitan ir varias veces a la semana al hospital a recibir por vía intravenosa estos fármacos como profilaxis. Solo los casos leves pueden llevar una vida más o menos normal y recibir el factor solo cuado se ha producido la herida”, cuenta Jiménez Yuste. Algunos pacientes, además, desarrollan anticuerpos frente al factor que reciben, que el organismo identifica como extraños, lo que empeora el pronóstico y complica los tratamientos.

La salida al mercado del Hemlibra (Roche), introducido en la sanidad pública española en 2019, supuso un salto cualitativo para los pacientes con hemofilia A. Este tratamiento puede administrarse con un simple pinchazo bajo la piel de frecuencia semanal, quincenal o mensual, según el caso. “Las terapias génicas son el último gran salto que nos faltaba dar”, defiende Jiménez Yuste.

Iván Torcal recibió, aún en fase de ensayos clínicos, la primera terapia génica aprobada por la Agencia Europea del medicamento (EMA, en sus siglas en inglés), el Roctavian, cuya comercialización fue autorizada por la Comisión Europea para la hemofilia A en agosto de 2022. Hace solo un mes, el 20 de febrero, la Comisión autorizó el Hemgenix (CSL Behring) para la hemofilia B.

“Son tratamientos con una eficacia inicial muy elevada, que suben mucho el factor 8 o 9, según el caso, en una primera fase. Pero a partir de los seis meses, los niveles empiezan a bajar y no sabemos durante cuánto tiempo van a ser efectivos. Por esto la EMA los ha aprobado de forma condicional, hasta que las compañías aporten más datos”, explica Vicente Arocas, miembro del Grupo GENESIS de evaluación medicamentos de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH).

La otra gran cuestión pendiente de resolver es la de la seguridad. “Los ensayos y datos de vida real incluyen a muy pocos pacientes, por lo que todavía no conocemos los efectos secundarios menos frecuentes. Sí sabemos que tienen toxicidad hepática y también que el ADN utilizado puede introducirse en otras células del organismo, lo que tiene el riesgo de que puedan contribuir al desarrollo de algunos tipos de cáncer”, sigue Arocas.

Iván Torcal explica que, pese a los buenos resultados obtenidos, tuvo “las transaminasas altas”, lo que le obligó a tomar corticoides durante cerca de un año y medio. “Gané como 10 o 12 kilos de peso, en esa parte el tratamiento sí resulta bastante molesto”, recuerda. Lo peor, sin embargo, es que los niveles del factor de coagulación le han bajado mucho y, tres años y medio de recibir el Roctavian, ya está a las puertas de tener que volver a tomar los tratamientos que tomaba antes de recibir la terapia génica.

Fernanda López es la jefa de servicio de hematología del hospital de A Coruña que ha atendido a Iván. “Los niveles de factor de coagulación de los que cuatro pacientes que tenemos han bajado mucho desde el primer año, pero todos se mantienen en hemofilia leve, lo que les permite llevar una vida casi normal, aunque en el caso de Iván son ya casi de hemofilia moderada”, cuenta.

Pese a el “gigantesco avance” que han supuesto las primeras terapias génicas, esta especialista considera que aún hay potencial de mejora. “Actualmente, no pueden ser utilizadas en niños, ni en pacientes hepáticos o personas que tengan anticuerpos frente al virus utilizado como vector”, añade.

Actualmente hay un decena de otras terapias génicas en desarrollo frente a los dos tipos de hemofilia, lo que plantea un horizonte en el que la curación o remisión casi total de los síntomas durante plazos de tiempo mucho más largos “no está lejos”, confía López. Los datos disponibles plantean una duración de la etapa de remisión de síntomas de hasta 10 años en la hemofilia A y de 20 en la B, aunque estos resultados de ensayos suelen verse rebajados con la llegada de los tratamientos al mundo real.

En España, queda un importante escollo por superar: la incorporación del Roctavian y el Hemgenix a la sanidad pública, algo que el Ministerio de Sanidad negocia con las farmacéuticas, que piden precios muy elevados. Aunque estos datos son confidenciales, las informaciones disponibles en otros países indican que el precio de partida solicitado por BioMarin para el Roctavian se acerca a los 1,5 millones de euros, mientras el oficial fijado por CSL Behring para el Hemgenix de 3,3 millones de euros, lo que le convierte en el medicamento más caro del mundo actualmente.

“Son tratamiento muy innovadores y, por tanto, requieren también sistemas innovadores de financiación. Una fórmula que consideramos que debe explorarse, y que ya se ha aplicado con otros medicamentos innovadores, es la del pago por resultados, que podría incluir un pago anual mientras el tratamiento sea eficaz y que la sanidad pública deje de abonarlo cuando deje de serlo. Hay que tener en cuenta que el coste medio actual del tratamiento de un paciente con hemofilia se acerca a los 200.000 euros De nada nos sirve un producto maravilloso si se le impone un precio tan elevado que los sistemas sanitarios no pueden asumir”, concluye Daniel-Aníbal García Diego, presidente de Fedhemo.