Investigadores españoles detectan un elemento clave durante la falta de oxígeno en el organismo

Lo que ocurre durante la respuesta a la hipoxia en la cadena respiratoria de la mitocondria, responsable de suministrar la energía a las células, estaba lleno de incertidumbres a las cuales faltaban piezas para completar el puzzle. Pero este miércoles algunas partes esenciales se encajan. Unos investigadores españoles han logrado grandes resultados, gracias a un estudio que supone un gran avance en el entendimiento de los mecanismos intrínsecos de este orgánulo celular. Las conclusiones publicadas en la prestigiosa revista Nature demuestran que el sodio juega un papel clave: controla la señalización y por lo tanto la respuesta a una posible deficiencia de oxígeno (hipoxia). Este hallazgo constituye un gran paso para desarrollar futuros tratamientos para patologías asociadas, como podrían ser el ictus o el paro cardíaco.

En investigaciones previas ya se había detectado las implicaciones de ciertos elementos químicos en el correcto funcionamiento del organismo. El calcio era lo que más destacaba, pues tiene un papel importante, ampliamente estudiado, como regulador fisiológico para el cuerpo humano, ya que se une a las proteínas y regula su función. “Hay otros iones que son cruciales para mantener concentraciones en el interior y exterior de la célula, pero antes no les prestábamos la misma atención. Demostramos en nuestro trabajo que hay otro ion que es esencial y que actúa como segundo mensajero. Que tuviera esa capacidad informativa fue muy sorprendente”, explica José Antonio Enríquez, uno de los autores e investigador del CNIC (Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares).

Las células aprovechan las ROS para dar una señal y a partir de ahí desencadenar una respuesta adaptativa frente a la hipoxia. Una de las funciones de estos elementos moleculares es redirigir el flujo sanguíneo hacia zonas del pulmón mejor ventiladas para mejorar la oxigenación

Cuenta Enríquez que este proyecto que empezó hace casi 10 años, nació para contestar a una pregunta: ¿Cómo las células son capaces de darse cuenta cuando bajan los niveles de oxígeno? El sodio, al entrar en la mitocondria a la vez que sale calcio, regula la función de la cadena de transporte electrónico mitocondrial (CTE) y causa la producción controlada de lo que se llaman las especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés). Estas entidades moleculares estaban consideradas hasta ahora como sustancias tóxicas del metabolismo. “Pero hemos visto que la entrada del sodio cambia el funcionamiento de la CTE y hace que produzca ROS”, específica Antonio Martínez, otro de los autores e investigador del Hospital Santa Cristina en el Instituto de Instituto de Investigación Sanitaria Princesa (IIS Princesa). Las células aprovechan esas ROS para dar una señal y a partir de ahí desencadenar una respuesta adaptativa frente a la hipoxia. Una de las funciones de estos elementos moleculares es redirigir el flujo sanguíneo hacia zonas del pulmón mejor ventiladas para mejorar la oxigenación.

José López Barneo, catedrático de fisiología de la Universidad de Sevilla y del Hospital Universitario Virgen del Rocío, reconoce la complejidad de este estudio y destaca su calidad. “Es muy novedoso al describir el papel del sodio y el proceso de la regulación de la producción de ROS. Sabemos que pueden hacer daño, pero ahora, a partir de este estudio, podemos desarrollar fármacos y disminuir, entre otras posibilidades, los daños de los órganos o las complicaciones que pueden surgir tras un trasplante”, opina. El mecanismo se divide en múltiples etapas que están conectadas, pero es posible actuar en cada una de ellas en caso de necesidad clínica.

Este estudio abre muchas puertas para futuras aplicaciones clínicas, entre ellas el desarrollo de fármacos y tratamientos para disminuir los daños que pueden surgir tras un trasplante

Patricio Fernández Silva, del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular de la Universidad de Zaragoza, va en la misma línea. La complejidad metodológica, por la cantidad y variedad de técnicas aportan “gran solidez a los resultados”, opina. Al ayudar a entender la respuesta celular a la hipoxia, Fernández Silva, también está convencido de que “modulando la actividad de los transportadores de calcio y sodio, que median el aumento en la producción de ROS se podría modificar la intensidad de la respuesta a través de intervenciones farmacológicas”.

Metodología compleja

En este estudio, los investigadores han unido varias técnicas para descifrar el mecanismo al máximo detalle. En primer lugar, para ver el papel del intercambiador, fueron inhibiendo o permitiendo su correcto funcionamiento mediante técnicas genéticas y moleculares. Para desvelar el papel del sodio, hicieron experimentos sobre células enteras o aislando trozos de mitocondria. Vieron que el transportador NCLX era capaz de introducir sodio gracias al cambio de acidez en la mitocondria y mediante las membranas modelo entendieron cómo regulaba la fluidez de la membrana.

Al ver que el calcio salía pero también se acumulaba dentro, los científicos hicieron micrografías para ver qué ocurría. “Medimos los gránulos para estudiarlos en detalle, comprobamos que ahí había calcio, y vimos que eran más pequeños durante la hipoxia, por lo que se formaba calcio soluble”, explica Martínez. En realidad, el calcio estaba en los gránulos mitocondriales en forma de pequeñas piedras y, según cuenta el experto, ya habían sido descritos en la primera edición del libro Bioquímica de Albert L. Lehninger de 1972 (edición española). Pero en los últimos años, todo el mundo parecía haberse olvidado de ello. “Hemos visto este mecanismo básico. Pero ¿en qué situación no funciona? Todavía no lo sabemos. Queda mucho por estudiar y por ahora hemos abierto una línea de investigación que podría tener diversas aplicaciones”, reconoce Martínez. “Espero que el reconocimiento que hemos obtenido promueva la investigación hospitalaria”, añade.

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