El misterio de la salamandra que regenera sus extremidades y podría curar heridas humanas

Las salamandras son criaturas extraordinarias. Si alguno de estos anfibios pierde un dedo, este vuelve a crecer. Además, si se le corta un trozo del corazón o de la médula espinal también son capaces de regenerarlos. Puede impresionar incluso más el hecho de que sus patas vuelvan a crecer después de que algún depredador hambriento les haya arrancado una de un mordisco. Una de las especies de salamandra más famosas es el ajolote (Ambystoma mexicanum), que habita en los lagos cercanos a Ciudad de México.

El ajolote es el Peter Pan de las salamandras. Incluso los especímenes adultos en edad de reproducción, de unos 30 centímetros de largo, conservan rasgos de su etapa juvenil durante todo su ciclo vital. Conservan sus características y prominentes branquias, que sobresalen de la parte posterior de su cabeza, desde la fase larvaria. Además, el hecho de que nunca salgan del agua durante toda su vida es un comportamiento inusual para un anfibio.

Los ajolotes reciben su nombre del dios azteca del fuego Xólotl que, según la leyenda, se disfrazó de salamandra para evitar ser sacrificado. Actualmente científicos estudian a los ajolotes en los laboratorios por su asombrosa capacidad de regenerar una o incluso dos de sus extremidades.

“Sigo fascinada por este proceso de regeneración de las extremidades”, explica Elly Tanaka, profesora del Instituto de Investigación de Patología Molecular en Viena, Austria, quien ha estudiado las salamandras durante casi dos décadas. “Todas las especies de salamandra que se han estudiado parecen ser capaces de regenerar sus extremidades», señala.

Como parte del proyecto RegGeneMems, financiado por la UE, Tanaka intenta desentrañar el misterio que hay detrás de las moléculas que ordenan a las células del interior del ajolote lesionado que se desarrollen y se muevan, restaurando así una extremidad completa en la proporción y el tamaño adecuados. Esta regeneración puede llegar hasta la zona del hombro y se produce como si al animal le creciera por primera vez la extremidad. “Aunque pierdan una extremidad, o incluso dos, siguen siendo bastante móviles porque pueden nadar con la cola”, explica Tanaka.

Aunque la posibilidad de que una persona pueda regenerar un brazo o una pierna queda relegada a la ciencia ficción, los autores del estudio creen que las salamandras pueden ofrecer nuevas perspectivas para mejorar los tratamientos de lesiones en humanos.

Kit celular

«La lección que podemos aprender del estudio de las salamandras es que, para regenerar una extremidad, utilizan prácticamente la misma maquinaria molecular que usaron para desarrollarla», indica Tanaka. Por lo tanto, con los conocimientos aprendidos gracias al estudio del ajolote, podríamos potenciar nuestro propio kit de regeneración de heridas.

Cuando el ajolote pierde una extremidad, se forma un coágulo de sangre en la herida. Las células cutáneas se mueven para cubrir la herida en tan solo un día. A continuación, los tejidos comienzan a reorganizarse, formando primero una masa desordenada de células (un blastema) que parece carecer de toda organización. Un blastema es una masa de células desdiferenciadas que tiene la capacidad de convertirse en un órgano o apéndice. Es especialmente importante en la regeneración de miembros amputados.

En las heridas de los humanos, el tejido cicatricial está formado por células con propiedades similares al pegamento llamadas fibroblastos. En las salamandras ocurre algo sorprendente, ya que, en cuestión de semanas, estas células dan un paso atrás en el tiempo para volverse menos especializadas.

Así, recuperan la flexibilidad para convertirse en hueso, ligamento, tendón o cartílago. A continuación, dichas células se envían señales mutuamente que dirigen la reconstrucción de la parte del cuerpo perdida a partir del muñón, haciendo crecer una réplica exacta.

Tanaka ha hallado recientemente ciertas señales cruciales que contribuyen a la ordenación de las células y los tejidos a partir de ese amasijo inicial. También ha descubierto que las células del tejido en regeneración del dedo pulgar de la extremidad empiezan a producir señales distintas a las de las células del dedo meñique.

Sonic Hedgehog

Según Tanaka, “el lado del pulgar produce FCF-8 (factor de crecimiento de los fibroblastos), lo que indica a las células del lado del meñique que deben producir Sonic Hedgehog (SHH)”, una molécula señalizadora denominada así en honor al famoso personaje de videojuegos y que es crucial para el desarrollo embrionario en animales y humanos. La FCF-8 es otra molécula señalizadora, que también se encuentra en los humanos y también desempeña un papel importante en la reparación y desarrollo de los tejidos. Juntas, la FCF-8 y la SHH fomentan unas condiciones favorables para el crecimiento de la extremidad dañada y ayudan a dirigir el amasijo de células del blastema. “Este tiene que contener células del lado del meñique y del lado del pulgar de la extremidad para así contar con todos los tipos de células que se necesitan para la reconstrucción”, explica Tanaka.

Otra científica intrigada por los ajolotes es Sandra Edwards, bióloga celular de la Universidad Técnica de Dresde. Edwards se interesó por las salamandras tras asistir a un curso de investigación en Estados Unidos durante su doctorado en Chile, lo que le hizo redirigir su carrera profesional.

Solicitó incorporarse al laboratorio de Tatiana Sandoval-Guzmán, una eminente investigadora de la reparación de extremidades del ajolote en el Centro de Terapias Regenerativas de Dresde (CRTD). “Cuanto más oía hablar de las salamandras, más me fascinaban”, recuerda Edwards, que espera que su investigación pueda servir algún día para ayudar a pacientes que sufran lesiones.

Tensión tisular

En el marco del proyecto ProxDistReg, Edwards, investigadora de las Acciones Marie Skłodowska-Curie (MSCA), estudia cómo las diferencias de tensión en los tejidos pueden influir en la reparación y ayudar al animal a convertir lo que parece un caos celular en una extremidad perfectamente funcional.

Edwards quedó fascinada por el hecho de que el tiempo de crecimiento de las extremidades siempre es similar, independientemente de la cantidad de tejido que se esté sustituyendo. Esto significa que las extremidades crecen a un ritmo más rápido cuanto más tejido se haya eliminado. “Mi hipótesis es que la tensión o rigidez es mayor en los tejidos que crecen más lentamente”, apunta.

Puede que resulte sorprendente, pero la mecánica y la rigidez de los tejidos pueden influir en su desarrollo y regeneración, así como en patologías como el cáncer. Las células contienen un entramado en forma de telaraña llamado citoesqueleto. Este sistema puede percibir las presiones externas cuando se comprime, lo que abre puntos de entrada (parecidos a los buzones de correo) al núcleo de una célula, permitiendo que los mensajes moleculares fluyan y enciendan y apaguen los genes.

“Hemos observado que, durante la generación de extremidades en el ajolote, los tejidos que están más cerca del cuerpo son más blandos y crecen más rápido que los tejidos que están más alejados del cuerpo, como los que se encuentran al final de una extremidad, que son más rígidos”, explica.

Matriz celular

Los conocimientos acerca de la rigidez de los tejidos podrían ayudar a pacientes con lesiones. Si bien es posible que estos puedan ser tratados con células madre administradas en una matriz, las presiones dentro de los tejidos del paciente pueden resultar un factor importante. “Puede que los tejidos y células de distintas partes del cuerpo se comporten de forma diferente, incluso dentro de la misma estructura, como podría ser la parte superior e inferior del brazo”, indica Edwards. Por lo tanto, es posible que, en la medicina regenerativa, en la que se trasplantan matrices celulares a grandes heridas, dichos soportes tengan que ser distintos, en función del lugar del cuerpo en el que se vayan a colocar.

Si bien Tanaka dedica la mayor parte de su tiempo al estudio de la mecánica molecular de los procesos regenerativos del ajolote, también prevé futuros beneficios para pacientes con lesiones. Sin embargo, las salamandras y los mamíferos se desarrollan de forma distinta.

Los mamíferos, al igual que nosotros, desarrollan por primera vez los brazos en la fase de embrión, por lo que es un proceso a muy pequeña escala. La salamandra es distinta. Al parecer, cuenta con un bulto capaz de desarrollarse en un brazo de tamaño adulto.

Células madre

“No llegaremos a conseguir que las células humanas puedan hacer eso, ya que están programadas para trabajar a muy pequeña escala. Sin embargo, puede que consigamos producir un grupo de células madre humanas que puedan regenerarse como lo hace un ajolote”, añade Tanaka.

Esto sería extremadamente beneficioso, por ejemplo, para las personas con extensas heridas por quemaduras. Actualmente, la piel que se repara carece de glándulas sudoríparas, folículos pilosos u otros tipos de células, pero lo aprendido gracias al estudio de las salamandras podría cambiar esto. “Reajustar estos fibroblastos, como lo hace el ajolote, podría ser clave para mejorar la cicatrización de heridas muy grandes, como las de las quemaduras”, indica Tanaka.

La investigación a la que hace referencia este artículo ha sido financiada a través del Consejo Europeo de Investigación de la UE y de las Acciones Marie Skłodowska-Curie (MSCA). Artículo publicado originalmente en Horizon, la Revista de Investigación e Innovación de la Unión Europea.

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