¿Por qué es tan difícil crear medicamentos contra el envejecimiento?

Las religiones más exitosas del mundo y las estanterías de las farmacias reflejan la común necesidad humana por creer en la vida eterna o, al menos, parecer jóvenes más tiempo. Aunque el envejecimiento sigue envuelto en misterio, en las últimas décadas, el progreso científico ha identificado algunos procesos biológicos que ayudan a explicarlo y ha alimentado de nuevo ese antiguo anhelo de hacer algo para impedirlo. Y entre las señas de identidad del envejecimiento se encuentra el desgaste de los telómeros. La longitud de esta especie de fundas protectoras en los extremos de los cromosomas, donde se guarda la información que dice a nuestro organismo cómo seguir con vida, está relacionada con el número de veces que una célula se podrá dividir para tener hijas. Tener los telómeros demasiado cortos se ha relacionado con un envejecimiento acelerado y con enfermedades como la fibrosis pulmonar.

Algunas compañías, como Telomere Therapeutics, liderada por María Blasco, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), y Fàtima Bosch, de la Universidad Autónoma de Barcelona, quieren desarrollar tratamientos con los que activar la producción de telomerasa, una enzima que repara el desgaste de los telómeros, y tratar estas dolencias que aparecen cuando son demasiados cortos. Otras empresas, como BioViva, en EE UU, plantean terapias similares para ralentizar el envejecimiento en personas sanas, y ya existen cremas que prometen quitar las arrugas a base de telomerasa. La visión de la telomerasa como una poción mágica frente al envejecimiento, un proceso en el que opera un gran número de mecanismos que interactúan entre ellos y a veces se contrarrestan, ha recibido muchas críticas. Aunque unos telómeros demasiado cortos predisponen a algunas enfermedades, una longitud excesiva se ha relacionado con mayor riesgo de sufrir algunos tumores.

Hace unos días, la revista médica The New England Journal of Medicine publicó un estudio que reaviva el debate sobre el papel de los telómeros en el envejecimiento. Los autores, liderados por Mary Armanios, directora del Centro de Telómeros de la Universidad Johns Hopkins, en Baltimore (EE UU), siguieron durante dos años a 17 personas con una mutación en el gen POT1. Esa característica hace que, en una mayoría de los casos, sus telómeros no pierdan longitud con cada división celular, como le sucede a la mayoría, y tengan unos telómeros excesivamente largos. Los investigadores observaron que esa característica estaba asociada a una enfermedad de la sangre, la hematopoyesis clonal de potencial indeterminado, que favorece la proliferación de mutaciones celulares y, en algunos casos, de varios tipos de tumor. Cuatro de los pacientes estudiados por el equipo de Armanios murieron de cáncer y otros eran más propensos a la enfermedad.

“Una de las conclusiones de este artículo es que los telómeros largos mantienen las mutaciones. Nosotros desarrollamos la mayor parte de las mutaciones cuando estamos en desarrollo y son los telómeros largos los que permiten que sobrevivan lo suficiente como para causar problemas”, explica Armanios. “Creo que los telómeros no explican todas las formas de envejecimiento, solo un subtipo, y es el tipo de envejecimiento que tiene que ver con mecanismos de reloj, en los que las células se dividen demasiadas veces o demasiado pocas”, continúa. En los casos de división escasa aparecerían enfermedades pulmonares o del sistema inmune y el exceso facilitaría la aparición del cáncer. “Mi interpretación es que en los humanos ambos extremos son malos y causan enfermedades, aunque de distintos tipos”, remacha.

Largos o estropeados

María Blasco discrepa sobre la interpretación de los resultados y atribuye el mayor riesgo de cáncer a la mutación POT1, que pertenece a un grupo de proteínas, conocidas como shelterinas, que protegen los telómeros. “En mi grupo y otros hemos demostrado que cuando esta proteína falta o no está bien, los telómeros son más largos, pero son disfuncionales”, apunta, y recuerda un trabajo del que fue coautora en 2013, publicado en la revista Nature Genetics y realizado como parte del proyecto de estudio del genoma de la Leucemia Linfática Crónica, en el que ya identificaron las mutaciones de POT1 como un factor de riesgo en la aparición del cáncer. Para la investigadora, la particularidad de los telómeros estudiados, fruto de una mutación, “no permite concluir que un telómero largo sea malo”.

Otro punto de vista defiende Titia de Lange, directora del Centro Anderson para la Investigación del Cáncer de la Universidad Rockefeller (EE UU) y responsable de acuñar el término shelterina. Tras la publicación de la relación entre las mutaciones de POT1 y los telómeros largos, “hubo mucho trabajo de seguimiento en los años posteriores porque no estaba claro si las mutaciones de POT1 simplemente producían el fenotipo de telómero largo o hacían algo más para instigar el cáncer”, asegura De Lange. Para la científica, trabajos recientes de su laboratorio y el de Dirk Hockemeyer, en la Universidad de California en Berkeley (EE UU), sugieren “que las mutaciones de POT1 y las similares de TIN2 producen el cáncer porque los pacientes tienen telómeros largos”. “Mostramos que no hay nada mal con los telómeros más allá de ser largos”, añade. “Nosotros y otros grupos hemos demostrado que [en casos de longitud normal] alargar los telómeros no es deseable y que el acortamiento de los telómeros es algo bueno que nos protege del cáncer”, asevera.

Sobre la aplicación de la telomerasa como tratamiento, Blasco puntualiza que “ahora no se está investigando en la activación de telomerasa para tener telómeros más largos y vivir más. El interés está en activar la telomerasa para combatir enfermedades asociadas a los telómeros cortos, como la fibrosis pulmonar”, explica. Luis Batista, del Centro de Medicina Regenerativa de la Universidad Washington en San Luis (EE UU), coincide en ver la utilidad de esos tratamientos “para telómeros extremadamente cortos, porque en esos casos se pueden revitalizar sus tejidos”, pero considera que las terapias para alargar los telómeros “que se pueden encontrar en internet no tiene ningún sentido desde el punto de vista del envejecimiento fisiológico normal, que es el que la mayoría de nosotros tenemos. Por lo que muestran resultados como los de Armanios, puede ser incluso peligroso”, añade.

La paradoja de las canas

La complejidad de la longitud de los telómeros como diana terapéutica se ha observado en estudios como el liderado por Nilesh Samani, de la Universidad de Leicester, en el que se analizó a casi medio millón de participantes en el Biobanco del Reino Unido. En ese trabajo, publicado en 2021 en la revista Nature Genetics, se vio un incremento del riesgo de enfermedades cardiovasculares o respiratorias cuando los telómeros eran más cortos y de varios tipos de cáncer cuando eran más largos, posiblemente porque los telómeros largos permiten que las células se dividan más y aumenten las probabilidades de mutaciones dañinas. Sin embargo, los autores también reconocen que, aunque distintas enfermedades están asociadas a telómeros más largos o más cortos, las personas con los telómeros más cortos a los 40 años vivían alrededor de 2,5 años menos de media, un dato que comparaban con los 10 años menos que viven las personas que fuman durante muchos años o los 6 en las personas con diabetes.

Mary Armanios señala las paradojas que observó en algunos de sus pacientes. “A aquellos que tenían los telómeros extraordinariamente largos, no les salían canas, y tienen un aspecto joven, pero al mismo tiempo desarrollaban cáncer de los melanocitos, las células que hacen que su pelo no se ponga gris. Es como si los cambios cosméticos del envejecimiento que no nos gustan evitan que desarrollemos algunos tipos de cáncer”, ejemplifica. En opinión de la investigadora, “alargar los telómeros es posible y vas a hacer que las células vivan más y es posible que la persona viva más, pero lo va a hacer con estos tumores”, continúa. “No se trata de que telómeros largos es lo bueno y cortos es lo malo, probablemente lo bueno esté en el medio. Quizá debamos aceptar que la evolución generó estas restricciones para protegernos de desarrollar demasiados tumores cuando envejecemos”, concluye.

Pese al atractivo de las distintas fuentes de la eterna juventud que plagan la mitología y los tratamientos que intentan combatir el paso del tiempo, Armanios, como otros investigadores, duda sobre la posibilidad de actuar de forma significativa sobre un mecanismo biológico que, pese a lo angustiante que resulte, parece muy bien programado. Reconociendo el potencial de algunos tratamientos para el envejecimiento acelerado, considera improbable un fármaco que le añada 20 años a una esperanza de vida normal. Sin embargo, advierte que a veces olvidamos un aspecto sobre el que hay un espacio enorme para la mejora: la brecha socioeconómica. En España, entre ricos y pobres puede haber más de una década de diferencia en la esperanza de vida, un problema sobre el que se puede actuar sin los efectos secundarios que puede tener manipular los telómeros.

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