Luchar contra el envejecimiento

Directora del Programa de Oncología Molecular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas de Madrid (CNIO), María Blasco ha sido el primer científico español galardonado por la Organización Europea de Biología Molecular, que acoge a 36 premios Nobel, como "mejor investigador europeo menor de 40 años". A sus 39 años tiene un currículo apabullante en el que brillan otros prestigiosos premios, como el Josef Steiner -primera mujer en el mundo en ganarlo-, y una larga lista de trabajos publicados en las mejores revistas científicas internacionales.

Es una de las poquísimas personas en el mundo -no llegan a una quincena- que trabajan en los mecanismos moleculares y la genética de una enzima llamada telomerasa que tiene mucho que ver con el envejecimiento y el cáncer, dos grandes caballos de batalla de la medicina actual. La telomerasa controla los telómeros, unas estructuras moleculares que protegen los extremos de los cromosomas, y que, con las sucesivas divisiones de la célula -o, lo que es igual, con la edad-, se van desgastando y acortando. Se supone que la telomerasa es uno de los pilares que sostienen el crecimiento de los tumores, ya que controla el mecanismo que hace que una célula mortal se convierta en inmortal. Una célula inmortal puede dividirse indefinidamente, permitiendo el crecimiento de un tumor, mientras una mortal, no.

María Blasco aisló, en Estados Unidos, un gen esencial de la telomerasa y lo eliminó en mamíferos. Hizo ratones knockout (modificados genéticamente), sin telomerasa, y comprobó que cuando se elimina esta enzima envejecen prematuramente y tienen menos cáncer; por el contrario, cuando se les aumenta la cantidad de telomerasa, se favorece la proliferación de tumores, pero los ratones viven mucho más.

Ha llegado muy joven a la investigación puntera internacional, mucho más tratándose de una mujer en un mundo cerrado y tradicionalmente masculino, donde no es fácil verlas dirigiendo equipos o laboratorios. Este año cumplirá los 40, y dejará, ¿o no?, de ser una "joven investigadora". "Yo pensaba que el límite estaba en los 36 años… Me siento joven de espíritu, pero a los 40, de joven, nada". Sin embargo, tiene un aspecto muy juvenil: el de una mujer que no parece dedicar muchas horas al espejo o al cuidado de su indumentaria -"si hubiera sabido que venía el fotógrafo me hubiera arreglado un poquito más"-. Ni rastro de maquillaje en la cara. Su pelo, negro, como los ojos y las marcadas cejas, le dan un aspecto muy mediterráneo.

Se expresa con una sencillez pasmosa, en absoluto reñida con una buena dosis de seguridad. Blasco transmite ese aplomo propio de las personas que parecen no haber tenido demasiados contratiempos en su vida, y que, por el contrario, se han sentido comprendidas y apoyadas desde pequeñas. No parece que el hecho de ser mujer en un mundo como el científico, fuertemente competitivo y dominado por los anglosajones, le haya supuesto demasiado estrés. Viéndola, parece que haber llegado a dirigir un laboratorio de un centro de excelencia como el CNIO, sólo 12 años después de doctorarse, sea la cosa más natural del mundo.

¿Cómo una chica de un pueblito de Alicante ha conseguido llegar tan rápidamente a la primera línea de la ciencia internacional?

En mi generación, España ya era un país democrático y con igualdad de oportunidades para todo el mundo. El camino ya estaba hecho y bien pavimentado, no fueron necesarias heroicidades; simplemente elegí lo que me gustaba y despertaba mi interés. Me resultó muy fácil conseguir becas para poder estudiar fuera de Alicante. Es una de las mejores cosas de un sistema de enseñanza público, todos vamos a las mismas universidades y tenemos las mismas oportunidades. No hay discriminación en la educación, seas de un pueblecito o de una ciudad grande. Además, mis padres y abuelos valoraban mucho la educación y la cultura, siempre lo consideraron una prioridad y me apoyaron en todo momento.

¿En su familia había algún científico?

No, nadie de mi familia estudió una carrera universitaria hasta mi generación. No porque no quisieran, sino porque entonces era tremendamente difícil dar ese salto para los jóvenes de las zonas rurales. Mi familia tradicionalmente, mis abuelos, se había dedicado a la agricultura: olivos, almendros y viñedos. Mi padre trabajaba como encargado en una empresa de transportes y mi madre era ama de casa. Pero, como le digo, consideraban nuestra educación una prioridad. Tengo dos hermanos, un hermano que es bombero en el Ayuntamiento de Alicante y estudia arquitectura técnica, y una hermana que también es bióloga, pero medioambiental.

Se ha callado que fue una estudiante empollona con muchísimas matrículas de honor, menos en lenguas…

Lo de las matrículas llegó más tarde, en el instituto. Antes era una niña muy activa, me encantaba estar en la calle jugando con mis amigas, estábamos siempre organizando e imaginando cosas. Y lo de la lengua…, es que cuando a los cuatro años empecé a ir al colegio me costó bastante aprender el castellano, porque mi lengua materna es el valenciano-catalán, y creo que arrastré ese problema. Por suspender Lengua Española me tocó pasarme dos veranos asistiendo a clases particulares…

¿Y por qué se decidió por la biología molecular?, ¿lo tenía ya claro desde jovencita?

No, no. Me resultó difícil decidirme por ciencias o letras. Realmente fue un trauma, pero en COU ya tenía claro que quería hacer algo relacionado con la biología, aunque desde un punto de vista técnico. Pensé matricularme en Ingenieros Agrónomos, pero en una de las clases de orientación universitaria nos hablaron de la ingeniería genética y de biología molecular, y en aquel momento decidí que quería hacer eso.

Cuando terminó tercero de carrera, en Valencia, pudo trasladarse a Madrid y contactar con el equipo de la también bióloga molecular Margarita Salas, y parece que eso marcó su futuro.

Desde el primer momento supe que quería entrar en su laboratorio, lleno de gente joven y con mucha actividad, así que cuando me ofreció la posibilidad no lo dudé ni un momento. Ya no volví a Valencia, ni siquiera me pude despedir de los amigos que allí tenía.

El hecho de empezar a trabajar con una reconocida científica que conocía bien el machismo de la ciencia española, ¿le facilitó las cosas?

Pues ni lo pensé. En mi generación era algo que no considerábamos. Hasta ese momento no había notado ningún tipo de discriminación; quizá, más tarde, me he enfrentado a situaciones en las que he pensado: esto es bastante machista. Y oyendo hablar a Margarita Salas sé que lo pasó muy mal. Prácticamente no la consideraban como investigadora, siempre era en función de su marido, y eso a ella le molestaba mucho. Supongo que su generación fue una generación de pioneras en España, pero cuando yo empecé en su laboratorio, y me enfrenté a un ambiente científico de verdad, no había ninguna desigualdad entre chicas y chicos, era muy cómodo. Lo mismo que cuando me fui a Estados Unidos a hacer el posdoctoral: en el laboratorio, todo eran mujeres… Al volver a España sí que oí comentarios como "está trabajando con Manuel Serrano" [su marido]. Yo creo que la gente asume de forma involuntaria, subconsciente, que la mujer tiene siempre un papel secundario. A veces yo también hago esos esquemas mentales absurdos, que las personas que tienen más responsabilidad, que dirigen un grupo o tienen profesiones de alto nivel son hombres… Pero no noté diferencias entre el laboratorio de Margarita Salas y el de Nueva York, prácticamente se trabajaba igual. Con una salvedad: en Estados Unidos, los científicos eran mucho más lanzados, mucho más decididos; aunque sea un tópico, la self confidence (autoseguridad) de los americanos les hacía ser mucho más atrevidos en sus trabajos.

En el Cold Spring Harbor Laboratory trabajaban con una enzima, la telomerasa, entonces prácticamente desconocida. ¿Qué le decidió por algo tan incipiente, el riesgo?

En principio estaba conectado con lo que yo estaba haciendo con Margarita Salas, entender cómo se duplica el material genético. Hay un problema en los extremos de las copias, algo que en el laboratorio de Margarita se había estudiado durante años y que se llama "el problema de la replicación terminal". En Nueva York estudiaban el mismo problema, pero traducido a nuestros cromosomas, que es donde se contiene la información genética. Mi jefa en EE UU, Carol Greider, había trabajado con Liz Blackburn, y fue con ella con quien encontró, en 1985, una actividad enzimática, la telomerasa. Habían observado que había ciertos organismos que, a pesar de que se multiplicaban mucho, no perdían este material de los extremos. Entonces tenía que haber algo que compensara esa pérdida, tenía que haber un mecanismo que fabricara telómeros, o el material que forma los extremos de los cromosomas; a ese mecanismo lo llamaron telomerasa. Y rápidamente se dieron cuenta que podía tener que ver con el envejecimiento y el cáncer. Las células que no tuvieran telomerasa iban a envejecer y las que la tuvieran iban a ser inmortales.

A un coste enorme, parece una enzima perversa. Si no la tienes, las células, al dividirse, acortan los telómeros, envejecen y mueren. Y si la tienes, las células son inmortales, pero se llenan de aberraciones y tumores, de cáncer…

Tiene efectos antagonistas. Es un equilibrio entre tener la suficiente capacidad de regeneración y de división para mantener los tejidos bien, o que eso se pueda pervertir en cáncer. Lo que hemos descubierto hasta ahora, nosotros y otros grupos, es que si la telomerasa falla, si no hay los niveles adecuados, hay un envejecimiento prematuro.

¿Y se sabe cuáles son los niveles adecuados en el ser humano?

Los niveles adecuados son que esté presente durante el desarrollo embrionario -luego se tiene que reprimir-, que esté presente en algunas poblaciones de células madres y también en la línea germinal.

¿Controlan ya ese equilibrio entre la cantidad de telomerasa necesaria para no envejecer, y las aberraciones cromosómicas, el cáncer?

Sabemos que si alteramos los genes de la telomerasa en ratones, esa alteración rompe el balance entre cáncer y envejecimiento. Tenemos ratones a los que en vez de quitarles telomerasa les ponemos más, y pasa una cosa muy curiosa, que algunos tienen un poco más de cáncer, pero los que no lo desarrollan viven más que los ratones normales, así que se altera el equilibrio entre cáncer y envejecimiento. Estos ratones también han servido para demostrar que ambos procesos están ligados.

¿Qué hace que unos desarrollen cáncer y otros no?

La telomerasa lo único que hace realmente es proporcionar a la célula la posibilidad de dividirse indefinidamente, pero tiene que haber más cosas que anden mal en la célula para que puedan llegar a formar un tumor. Tiene que haber perdido supresores de tumores, tienen que haberse activado oncogenes, alterado el proceso de apoptosis (suicidio celular). La telomerasa lo que hace es proveer de telómeros y hacer que eso no sea un límite para la vida de la célula tumoral, es uno de los cambios de las alteraciones permisivas para el crecimiento del tumor. Hace unos años, Weinberg y Hanahan propusieron los seis mecanismos importantes que hacen que una célula normal pueda transformarse en tumoral, y uno de los puntos es la inmortalidad, que puede ser posibilitada por la telomerasa. Y lo que me parece más estimulante es que, basado en lo que hemos estudiado los laboratorios de investigación básica, ya se han desarrollado fármacos contra la telomerasa, así como distintas estrategias para inhibirla. Lo que nos gustaría a los que trabajamos con telomerasa es que algún día no muy lejano se hicieran ensayos clínicos y se viera que es efectivo en frenar el cáncer.

Supongo que en los ratones lo conocen ya perfectamente, pero ¿se sabe en el ser humano cuál es, más o menos, la duración de los telómeros, y, por tanto, cuándo comienza el envejecimiento?

A los ratones de laboratorio los tenemos que humanizar porque tienen unos telómeros que son aberrantemente largos… Y los humanizamos quitándoles telomerasa para que sean parecidos a los humanos. En el caso de los humanos, tenemos telómeros bastante cortos de entrada y durante el periodo de vida éstos pueden llegar a un agotamiento crítico. De hecho hay una correlación entre longitud telomérica y enfermedades asociadas al envejecimiento. Pero el momento depende de cada humano. Esto lo vemos muy claro en los ratones, distintos ratones sin telomerasa desarrollan las patologías a diferentes edades, dependiendo de la longitud de los telómeros que han heredado de sus padres, que a su vez han heredado de sus padres…

Usted mantiene que el cáncer es el pago de los individuos de las sociedades avanzadas, porque es posible que nuestro organismo esté programado para vivir menos años, 30 o 40, y estamos forzando la máquina en exceso.

No es que el cáncer sea un pago o castigo por vivir más. Es una enfermedad asociada al proceso de envejecimiento y al deterioro del organismo. Los organismos en la naturaleza rara vez envejecen o tienen cáncer, ya que la vida se interrumpe antes por predadores, infecciones, accidentes, etcétera. Además, esto no sólo lo pienso yo, lo piensan muchos científicos… Cuando digo esto estoy hablando como lo haría un científico evolutivo. La evolución nos ha seleccionado para ser perfectos durante lo que era nuestra vida media antes de los últimos avances médicos y tecnológicos. La vida media de los humanos a principios del siglo XX era de sólo 30 años, y seguramente en algunos sitios de África la vida media sigue siendo muy baja aún hoy día. A estas edades raramente se desarrolla un cáncer. De manera similar, un ratón está preparado para vivir sin enfermedades y sin cáncer durante tres meses, que es la vida media de un ratón en la naturaleza. Por supuesto, podemos conseguir que un ratón viva hasta tres años si lo mantenemos bajo los cuidados de los veterinarios en el laboratorio, entonces estos ratones mueren de cáncer -la mitad- o de enfermedades. Y con los humanos pasa lo mismo, no ha habido presión evolutiva para seleccionar que vivamos más tiempo. Nuestro organismo es una máquina perfecta -excepto en casos excepcionales de enfermedades genéticas hereditarias- hasta los 30 o 40 años, y después empieza a degenerar y perder su capacidad regenerativa, o empieza a acumular errores de funcionamiento que puedan dar lugar a la aparición del cáncer.

Y aquí aparece la biomedicina…

La biomedicina ha avanzado muchísimo en los últimos años y hemos aprendido a poner parches y a reparar muchos de los fallos del organismo, en parte gracias a los avances de la medicina y, más recientemente, de la biología molecular. Algún día las terapias celulares podrán llegar a reparar completamente órganos envejecidos; sin embargo, nuestra herencia genética no se puede modificar y no ha sido seleccionada para vivir tanto tiempo. Pero la función de los genes se puede mimetizar con fármacos o pequeñas moléculas, y si encontramos los genes importantes para el envejecimiento humano, podremos modularlo.

¿Cuántos años faltan para hablar de terapias y fármacos en humanos derivados de estas investigaciones?

Nosotros ya lo hemos hecho con ratones. Hemos visto que si hay un ratón que está a punto de colapsar, porque tiene telómeros cortos, y se le reintroduce telomerasa se pueden refrescar los telómeros y se puede evitar su envejecimiento. En células humanas en cultivo en el laboratorio también se ha hecho algo similar. La reactivación de telomerasa es capaz de retrasar o evitar completamente su proceso de envejecimiento. Hay empresas que están interesadas en hacer terapia celular con telomerasa, así como buscando drogas que estabilicen telomerasa en un momento determinado. Estos activadores de telomerasa podrían ser útiles en casos relacionados con el envejecimiento; por ejemplo, para regenerar heridas en personas mayores. Hay laboratorios trabajando en ello. Existe una ventana de oportunidades muy grande.

¿Y con el cáncer?

Con el cáncer se va por delante del envejecimiento porque ya se tienen estrategias de inmunoterapia contra el cáncer, basadas en telomerasa, que tienen muy pocos efectos secundarios. Estas estrategias ya se están empleando en ensayos clínicos con pacientes de cáncer de próstata y de mama, en la Universidad de Filadelfia (Estados Unidos), y los resultados preliminares son prometedores. Yo soy optimista, y aunque no me atrevería a decir que sólo con eliminar la telomerasa eliminaríamos un cáncer, sí que creo que será una de las cosas que habrá que atacar en el tratamiento del cáncer con terapias combinadas.

Ahora es usted una investigadora privilegiada que trabaja en la base de enfermedades que obsesionan a la sociedad actual, pero cuando comenzó parece que no pudo conseguir ni siquiera una beca para estudiar la telomerasa…

La gente que trabajamos en esto, que mueve el campo, somos un grupo relativamente pequeño en el mundo. Yo tengo la suerte de haber empezado al inicio, soy la tercera generación. Es verdad que cuando empezó no se le prestó mucha atención por parte de la comunidad científica general. De hecho, yo pedí dos becas para irme a estudiar los telómeros a EE UU y no me las dieron, fue algo muy decepcionante. Y no porque no tuviera currículo, que tenía bastantes publicaciones, es que me decían que era un tema muy arriesgado porque no se sabía casi nada. La EMBO (Organización Europea de Biología Molecular) me negó una beca…

Le debe de parecer divertido que ahora la EMBO la haya premiado con su medalla de oro a la mejor investigadora europea menor de 40 años.

Sí, sí [risas], ésa fue la realidad. La EMBO no apostó entonces por la telomerasa, quizá fue conservadora con un tema que en Estados Unidos era ya algo atractivo, pero en Europa todavía no se valoraba y en España menos; no se sabía lo que era.

Parece que, algo que obsesiona a los científicos, usted tuvo una buena idea en el momento oportuno.

Quizá sí, creo que hay que buscar cosas que sean estimulantes, que no sean aburridas. Hay que ser atrevido, aventurero; si no, nunca llegas a ningún lado. En ciencia necesitas ser lanzado, no tener miedo a nada. Todo eso junto con rigor científico, no puedes hacer cosas atrevidas sin rigor científico porque entonces no haces nada. Es una combinación.

¿Es atrevida y arriesgada en general en su vida, o sólo como investigadora?

Creo que soy inquieta, no me gusta aburrirme y afincarme en los mismos puntos conocidos. Siempre estoy buscando algo que me entretenga, que me parezca divertido, que sea estimulante, y supongo que eso mismo me pasa con la ciencia. Y es un mundo muy competitivo, hay mucha gente con muchos intereses, y para estar ahí, hay que aguantar y luchar.

Más competitivo todavía para las mujeres, ¿no?

Yo creo que las mujeres tienden a ser un poco más tranquilas, menos agresivas… Y está el problema de que quienes dirigen los centros y laboratorios son hombres, y subconscientemente piensan en hombres para trabajar. Para compensarlo, las mujeres tienen que ser extralanzadas, hacer mucho más esfuerzo que los hombres, y si no nos ofrecen responsabilidades tenemos que pedirlas. Y es un estrés añadido.

Eso sin hablar de la maternidad, ¿usted se lo ha planteado o ha renunciado?

Mientras haces la tesis es imposible; luego, durante el posdoc, igual, estás en otro país y no te planteas tener una familia. Realmente yo no lo he considerado casi hasta ahora. No es que lo haya pensado antes y haya dicho no puedo, tampoco me parece tan incompatible, es que no me apetecía. Pero es verdad que el trabajo hace que se retrase mucho el momento para decir: ahora me apetece. Y entonces entras en la edad biológica en la que ya no es el mejor momento, hay un desfase biológico con la realidad social. Eso es un problema y la mayor parte de las mujeres que conozco se lo plantean cuando ya no es el mejor momento biológico.

Su marido también investiga, en el despacho contiguo al suyo, en cáncer. ¿Siguen hablando en casa de ratones transgénicos?

Tenemos prohibido hablar en casa de nuestras investigaciones…

¿Y lo cumplen?

Desde luego, si tengo una preocupación por algo relacionado con el trabajo, a la primera persona a la que se lo cuento es a Manuel; pero intentamos no trabajar en casa, hacemos un esfuerzo para desconectar del trabajo porque de otra forma no descansas, y si no te liberas un poco no puedes pensar en cosas nuevas. Nos gusta caminar y hacer ejercicio físico y todos los sábados nos vamos a andar por la sierra de Madrid, y también nos gusta mucho el arte y vamos todas las semanas a clases de arte en el Museo del Prado, que están muy bien porque es investigación sobre arte. Yo creo que es imposible hacer las cosas bien si no tienes una vida normal, si no puedes salir, ir al cine, hablar con amigos, darte un paseo… Es sano mentalmente. El equilibrio es fundamental y para conseguirlo hay que ponerse a veces limitaciones en el trabajo. A largo plazo es mejor y más productivo.

Hace poco confesaba que le gusta más su trabajo actual, dirigir un laboratorio, que investigar directamente. Parece extraño, es la imagen contraria que tenemos del científico, todo el día entre probetas…

Pues no; ja, ja; esto es mucho más bonito, y creo que no es nada burocrático. Tenemos que pedir dinero, y eso es algo que no me gusta hacer, pero el resto del tiempo hablo con la gente que trabaja conmigo y hablamos de ciencia, o estoy en mítines científicos hablando de ciencia… Es una actividad intelectual, directiva y organizativa, pero en temas científicos no pierdo mucho tiempo en asuntos burocráticos. Hay que estar informados, contestar a colegas, dirigir el trabajo, y para mí es lo más bonito porque estás haciendo la ciencia que quieres hacer y como la quieres hacer. Es como el director de una película que elige su equipo, lo que le gusta.

¿No tiene 'mono' de laboratorio?

Yo estoy allí, no soy las manos que lo hacen, pero soy la cabeza, en una buena parte, y aunque no lo haga directamente lo vivo como algo mío. Lo de cacharrear, llega un momento que te harta. Tengo amigos que todavía están cacharreando y están hartos porque no tiene nada de excitante. La investigación es una actividad intelectual, luego ya viene lo de hacer el experimento.

Los centros de excelencia como el CNIO y el CNB, donde trabajó antes, están aumentando en España, pero parece que se encuentran todavía con obstáculos y demasiados personalismos.

Quizá, en parte, es la inexperiencia, porque no se han hecho antes en este país centros que son muy normales en EE UU y Europa. La falta de personalismo yo creo que puede ser un problema, es uno de los grandes problemas de los centros del CSIC. El departamento que dirigía en el CNB Carlos Martínez era personalista. Era él quien elegía a las personas que le parecían buenas y ayudaba. El CNIO también es personalista. Las personas que vienen aquí, con Mariano Barbacid, tienen que estar consideradas en el mundo de la ciencia, de la oncología. Sin embargo, una vez que un centro arranca y tiene una dirección científica clara, tiene que haber más científicos que contribuyan a su dirección y organización, de tal modo que todo el peso no recaiga sobre una sola persona. En el CNIO creo que estamos ahora en un buen momento, se ha estabilizado y despierta menos recelos. Además, me parece muy positivo que las autonomías estén apostando por centros de excelencia, es esperanzador.

¿Qué diferencia trabajar en el CNIO de otros centros?

Procuro hacer aquí proyectos punteros, cosas que interesen en todo el mundo, que se publiquen en las mejores revistas y que tengan un impacto científico. Hemos contratado a investigadores jóvenes que ha vuelto del extranjero con contratos Ramón y Cajal, y les hemos dado espacio y dinero, y eso me parece una de las cosas mas importantes que hemos hecho. No sólo se trata de traer a la gente establecida, sino de ofrecer un contrato a la gente más joven para que tenga la oportunidad de demostrar que son capaces de hacer algo puntero.