En busca de la ‘huella dactilar’ de cada cáncer
La medicina personalizada y la inmunoterapia, ralentizadas por la falta de biomarcadores que permitan tratamientos específicos para cada tipo de tumor
La investigación en el cáncer se ha encontrado con un cuello de botella: las últimas aproximaciones, la inmunoterapia (activar los anticuerpos para que destruyan las células tumorales) y la medicina personalizada o dirigida (usar tratamientos que vayan contra proteínas o mutaciones características de cada tipo de cáncer) tienen un requisito principal: necesitan que haya una característica celular (una mutación, la sobreexpresión de una proteína) propia de cada tumor. Y, por desgracia, eso no es así. "Nos gustaría contar con genes directores [drivers en inglés] para todos los tumores", afirma Ignacio Gil Bazo, oncólogo de la Clínica de la Universidad de Navarra y coordinador del taller sobre pruebas genéticas en cáncer que se ha celebrado en el Centro de Investigación Médica Aplicada de la universidad (CIMA) la última semana de septiembre.
Ello sería como tener el DNI de cada tipo de tumor, lo que permitiría tratarlos específicamente y, algo casi igual de importante, no hacerlo si no hay un medicamento que se sepa que va a funcionar, dice Ignacio Wistuba, jefe de Patología Molecular Traslacional del MD Anderson Cancer Center y co-coordinador del seminario.
Gil Bazo admite que, aunque ha habido muchos avances en 20 años, desde que se desarrolló el primer medicamento contra una sobreexpresión de un gen, el HER2 en cáncer de mama, aún hay muchos tumores para los que falta esa diana precisa, ese biomarcador que es mucho más que un lugar al que dirigir el tratamiento. También es muy importante que sirven para un diagnóstico precoz o un indicador de riesgo cuando los hay. Algo que todavía no hay, por ejemplo, en cánceres tan frecuentes e importantes como el de pulmón, colon, melanoma y tiroides, afirma el oncólogo. "En unos tumores vamos muy rápidos, y en otros muy lentos", dice.
Parte de este freno se puede deber a que "las compañías han hecho un esfuerzo titánico avanzando hacia la inmunoterapia", dice Gil Bazo. "Empezaron BMS y Roche, y ahora hay media docena de compañías centradas en este área". Pero, contra lo que puede parecer, este abordaje de centrarse en estimular el sistema inmunitario para que ataque selectivamente a las células cancerosas no se opone a la medicina personalizada, sino que van de la mano: "Si encontramos las mutaciones que presenta un tumor de manera selectiva, serán los mejores antígenos", explica, en alusión a que se podrían diseñar anticuerpos específicos para esas proteínas concretas, con lo que la respuesta inmunológica se centraría en el cáncer. Con ello se evitaría un problema que tienen tratamientos como la quimioterapia.
Epigenética y microambiente
Los genes (o su traducción biológica, las proteínas) son la clave de los tratamientos personalizados para el cáncer. Pero no se trata solo de ADN. La importancia de este abordaje es tal que una semana después del seminario del Centro de Investigación Médica Aplicada de Pamplona sobre terapias dirigidas, el MD Anderson Cancer Center de Madrid organizó otro sobre el mismo tema. Su coordinador, Juan Fernando García, destacó otros dos factores que van a influir en estos tratamientos. uno de ellos es la epigenética. "Muchas veces no podemos actuar sobre los genes, pero sí sobre los factores que hace que se expresen", afirmó. Se trata de los interruptores moleculares que hacen que una determinada instrucción bioquímica, que se codifica en un gen, se exprese o no. Ese es el sistema para que dos células con la misma carga genética actúen una como una neurona y otra como un hepatocito.
El otro factor que destacó Joxel García, de la MD Anderson de Houston, es el microambiente. "Un cáncer no es solo células. Es estroma, colágeno, vasos sanguíneos, un entorno cambiante que se puede modificar por la terapia", explicó el médico español. De hecho "los marcadores pueden estar en el ambiente", afirmó.
Todo este conjunto de factores permite pensar en avances en casi todos los tumores, pero no serán radicales. La oncología avanza, salvo algunas excepciones, poco a poco. A base de pequeños avances que han ido añadiendo, por ejemplo, meses de vida en algunos cánceres de pulmón, se ha conseguido que su supervivencia aumente un 20% en 10 años como indica el Grupo Español de Cáncer de Pulmón. Por eso cualquier descubrimiento es apreciable, aunque tomado por sí solo represente una mejoría mínima.
Las células cancerosas son, en el fondo, como las demás del organismo, con algunos procesos alterados. Por eso muchos tratamientos tienen tan importantes efectos adversos: aunque ataquen más a las células malignas, afectan a todas. Wistuba cree que por eso mismo, a diferencia de en el VIH o la hepatitis C, el resultado final no será dar todo el arsenal de golpe, sino que la clave estará en diseñar la secuencia para usar todo lo que hay disponible, desde la cirugía y la radioterapia a la inmunoterapia. "Sabemos que cada tratamiento tiene una toxicidad, pero, si se juntan, dos estas no solo se suman, sino que aumentan", explica. "Hay que estudiar el cáncer en cada persona de forma longitudinal".
Para este control continuo en el tiempo también es fundamental encontrar esos biomarcadores que permiten saber el tipo de tumor y su progresión. Esta idea no es nueva, y es lo que se hace, por ejemplo, al medir la PSA en los cánceres de próstata. Pero el objetivo es tener un indicador más fiable y para todos los tipos de cánceres. Y que se pueda detectar y controlar en la sangre. Por eso los investigadores a lo que para un paciente no es más que un análisis de sangre, ahora le llaman biopsia líquida. Su utilidad es clara: permitirá tener información continuada del estado del tumor sin tener que biopsiar continuamente, explica Wistuba.
Además, la medicina genética ya no solo se fija en las mutaciones del cáncer. También en cuántas veces aparecen. "Uno de los restos es cómo emplear la carga mutacional para diseñar las terapias" afirma Gil Bazo.
Todos estos enfoques apuntan a un futuro prometedor pero con resultados no inmediatos. "En cinco años hemos visto avances que nos hacen pensar que un análisis del mecanismo global de cada cáncer con todos sus factores va a ser posible", dice Wistuba. "Se va a tener una o más opciones de tratamiento". Y, más adelante, de detección precoz. "Para muchos el objetivo será eliminarlos. Para los que se detecten en un estado tardío, será cronificarlos. Y eso no nos debe parecer un fracaso", añade.
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