“El cáncer es superior a nosotros a nivel celular”

El bioquímico Tak Mak (Cantón, China, 1946) abrió la puerta a los actuales tratamientos de inmunoterapia contra el cáncer, pero reconoce que no supo aprovecharlo. En 1995 su laboratorio codescubrió el freno molecular que impide que los linfocitos T, células del sistema inmune, reconozcan y eliminen a las células del cáncer. Pero fue James Allison el que encontró la forma de romper ese freno, conocido como CTLA-4, para desencadenar respuestas antitumorales. El año pasado Allison ganó el Nobel de Medicina por ese trabajo junto a Tasuku Honjo, padre de la otra gran línea de fármacos de inmunoterapia.

Estos tratamientos son ya el cuarto pilar de la oncología junto a la cirugía, la radiación y la quimioterapia, aunque aún queda mucho por hacer, reconoce Mak, investigador en el Instituto de Oncología de Ontario (Canadá). La inmunoterapia funciona muy bien contra algunos tipos de tumor, pero nada contra otros muy letales, como los de páncreas y cerebro. Incluso en los tumores que mejor responden, como el melanoma o el cáncer de pulmón, a más de la mitad de pacientes la inmunoterapia no les hace efecto.

“En este momento hay en marcha unos 2.000 ensayos clínicos que intentan combinar diferentes agentes o fármacos con inmunoterapia con la esperanza de que aumenten las respuestas adicionales, especialmente en tumores en los que hay muy pocas respuestas. Desafortunadamente, hasta ahora los principales ensayos han fracasado en la combinación”, reconoce Mak, uno de los científicos que más ha contribuido al avance de la inmunología, ya que también descubrió el receptor de los linfocitos que les permite identificar qué forma parte del cuerpo y qué es alienígeno (virus, bacterias, cáncer…).

Las células del sistema inmune que circulan por la sangre buscando amenazas tienen muchas dificultades para abandonar los vasos sanguíneos, llegar hasta el órgano sólido en el que está el tumor e infiltrarse en él, pero algunas lo logran. El año pasado se consiguió eliminar la metástasis con un tratamiento experimental basado en seleccionar las células inmunes que sí consiguen infiltrarse en el tejido canceroso, multiplicarlas en el laboratorio y reinyectarlas en el paciente. De visita en Madrid para ofrecer una conferencia en el Centro Nacional de Biotecnología en homenaje a Carlos Martínez-Alonso, Mak explica en esta entrevista su visión sobre cómo mejorar los actuales tratamientos contra el cáncer.

Algunas personas piensan que estos tratamientos no tienen efectos secundarios y no es cierto

Pregunta. ¿Cree que la inmunoterapia ha cumplido las expectativas?

Respuesta. En este momento la inmunoterapia consiste en quitar los frenos a todos los coches de la ciudad y dejar que se estrellen con la esperanza de que en ese proceso impactarán contra algunas células tumorales. Algunas personas piensan que estos tratamientos no tienen efectos secundarios y no es cierto. En el primer ensayo clínico con CTLA-4 contra el melanoma murió el 10% de los pacientes debido al tratamiento. En la actualidad los médicos han mejorado mucho para evitar estos efectos secundarios, aunque siguen sucediendo en algunos casos. Por ejemplo, si combinas CTLA -4 y PD-1 [una proteína relacionada con la respuesta inmune], la toxicidad es inmanejable en hasta el 10% de los pacientes. El mayor reto que afrontamos ahora es identificar los linfocitos T más activos contra el tumor. En ocasiones es posible que no los encontremos, pues si son verdaderamente efectivos ya habrán acabado con el cáncer antes de que intervengamos. Por eso lo que tenemos que hacer es encontrar los linfocitos capaces de aniquilar células tumorales de los tipos de cáncer que actualmente no responden a la inmunoterapia de forma prematura y reeducarlos en el laboratorio. Esta es la estrategia principal para mejorar la inmunoterapia junto a los ensayos clínicos de combinación.

P. Su equipo ha desarrollado dos fármacos contra el cáncer que se están probando en ensayos de fase dos en pacientes. ¿Cómo funcionan?

R. Tú tienes 46 cromosomas, yo también, sin embargo los pacientes con síndrome de Down tienen 47, pues hay una copia extra del cromosoma número 21. En otros casos nacer con un cromosoma de más es directamente letal, los fetos con estos defectos mueren antes de nacer. En cambio, las células del cáncer pueden tener hasta 150 cromosomas. ¿Cómo pueden hacerlo, cómo pueden escapar a la muerte con esas aberraciones? La respuesta es que deben tener una forma diferente de contar cromosomas, de reorganizar el material genético que contienen para seguir dividiéndose y proliferando. Los cromosomas extra les permiten sintetizar cientos, miles de veces más cantidad de ciertas moléculas que necesitan para sobrevivir. Nosotros hemos encontrado dos dianas contra este tipo de células: PLK4 y TTK. Estas dos drogas bloquean este mecanismo de forma que los cromosomas de las células cancerosas se quedan durmientes o directamente mueren. Esta es la aproximación que estamos validando en pacientes.

Las células del cáncer pueden tener hasta 150 cromosomas. ¿Cómo pueden hacerlo, cómo escapan a la muerte con esas aberraciones?

P. ¿Es el cáncer una versión más avanzada, superior de nosotros mismos?

R. A nivel individual, sí. Si consideras las bacterias o las algas unicelulares, la idea es que cuantas más haya, más probabilidades tiene la especie de sobrevivir. En el caso de una forma de vida compleja como el ser humano sus células tienen que reprimir ese instinto de dividirse y dividirse para generar hijas todo el tiempo. Esto es esencial para crear un ser vivo capaz de moverse, respirar, pensar, aunque a nuestras células, si pudieran, les encantaría reproducirse, dividirse sin parar. Por eso existen muchos frenos naturales a esa intención de dividirse. Algunos de ellos han sido explotados para crear fármacos. Otros son muy difíciles de desarrollar, pero debemos intentarlo.

P. Usted mantiene que el sistema inmune piensa, ¿qué relación tiene con el cáncer?

R. Está relacionado con muchas patologías. Dentro de nuestros huesos, en la médula ósea, hay multitud de nervios. ¿Qué hacen los nervios dentro del hueso? Hace ciento setenta años, un cirujano y anatomista alemán llamado Rudolf Wagner estaba operando a un perro. Estimuló un nervio a lo largo de la operación y descubrió que al hacerlo el bazo se había contraído. Así que escribió un artículo sugiriendo que los nervios hablaban con las células del bazo. Por supuesto, hoy sabemos que el bazo no es más que una bolsa de células inmunitarias de todos los tipos posibles que existen para protegerte de los agentes patógenos. Y así, a lo largo de 170 años se ha especulado sobre esto.

P. ¿Cuál ha sido su aportación?

Tu cerebro habla con tu sistema inmune

R. Hace 10 años, junto con un neurocirujano en Nueva York, Kevin Tracy, nos embarcarnos en un proyecto para tratar de averiguar qué estaba pasando. Creamos un sistema de alerta molecular que se vuelve verde fluorescente cuando una célula produce acetilcolina, que es un neurotransmisor que hasta ahora solo se había detectado en el cerebro. Por supuesto, encontramos que todos los nervios en el cerebro de ratones se volvían verdes, pero también vimos que un pequeño porcentaje de las células inmunitarias, las células T y las células B, también se volvieron verdes. Nuestra última aportación, publicada en Science en febrero, se basa en un trabajo de la investigadora posdoctoral Maureen Cox, que demostró que cuando los ratones sufren una infección viral crónica, en torno a la mitad o incluso el 100% de sus linfocitos producen el neurotransmisor. Si modificas sus genes para que no puedan producir esa molécula, se mueren.

P. ¿Qué quiere decir esto?

R. Que las células inmunes piensan, porque al igual que el cerebro producen neurotransmisores, en este caso para eliminar infecciones crónicas. Ahora piensa en otras situaciones similares de infección e inflamación crónica, las enfermedades autoinmunes, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple. Si los linfocitos no pueden producir acetilcolina, mueren. Cuando sí pueden hacerlo, la infección desaparece. Así que Rudolf Wagner tenía razón, tu cerebro habla con tu sistema inmune.

P. ¿Hay más ejemplos?

R. Hay situaciones extrañas. Por ejemplo, en el norte de India el cáncer de mayor incidencia es el de cabeza y cuello, que en otros países, por ejemplo EE UU, no es ni el 25º más frecuente. Resulta que en el norte de India, especialmente en el noreste, mascar nueces de areca es un pasatiempo más popular que fumar cigarrillos. El agente carcinógeno en estas nueces es una molécula llamada arecolina, cuya diana es la acetilcolina. ¿Podría ser que lo que está pasando es que la arecolina de las nueces está estimulando a los linfocitos para que salgan de los vasos sanguíneos y que 10, 20, 30 años después se produzca inflamación que, a su vez, es un caldo de cultivo para el cáncer? Es posible que suceda lo mismo con otras infecciones virales o bacterianas crónicas asociadas al cáncer como el papiloma humano [útero], el Epstein Barr [linfoma] o el H. pylori [estómago] y en otras dolencias como la fibrosis pulmonar, donde la cantidad de nervios en las zonas afectadas aumenta de forma espectacular.

P. ¿Es posible traducir estos descubrimientos en nuevos tratamientos, quizás controlando el sistema nervioso para que este desate una respuesta inmune?

R. En parte, sí. Esa es mi esperanza. Pero los receptores de la acetilcolina son muy, muy complicados. Estamos trabajando con otros laboratorios especializados en neurología para comenzar a estudiarlo. Lo que está claro es que si los linfocitos llevan un neurotransmisor hacen que los vasos sanguíneos se dilaten y esto les permite salir de ellos y entrar en el tejido. Esto se hace a través de la producción del óxido nítrico. Este mecanismo es precisamente la base de la efectividad de la Viagra. La señal en ese caso también proviene del cerebro: es la acetilcolina.