Una nueva técnica abre la puerta a la edición a gran escala del ADN para curar enfermedades

La edición genética permite reescribir el genoma de una persona para corregir errores que producen enfermedades. Es lo que se ha logrado con la anemia falciforme, una dolencia provocada por una mutación que hace que los glóbulos rojos tengan forma de hoz en lugar de la redonda habitual. Esa deformación impide que circulen bien por los vasos sanguíneos, provocando fuertes dolores y muerte prematura. En diciembre de 2023, EE UU aprobó el primer tratamiento para esta enfermedad hereditaria realizado con el sistema de edición CRISPR. Esas tijeras moleculares permiten sustituir el gen defectuoso que produce la hemoglobina, la proteína que transporta el oxígeno en la sangre, por uno que funciona correctamente.

Esta tecnología ya tiene aplicaciones, desde las enfermedades genéticas hereditarias a la inmunoterapia del cáncer, pero presenta algunos problemas de precisión, como el corte de secuencias no deseadas, parecidas al objetivo que se quiere eliminar, o la liberación de trozos de ADN cortados que produzcan una respuesta inmune dañina para el paciente o inestabilidad genómica. Este miércoles, la revista Nature publica dos artículos en los que se describe un nuevo mecanismo de edición genética potencialmente más preciso y con la capacidad para introducir largas secuencias de ADN en lugares específicos del genoma.

Los investigadores han utilizado la capacidad de lo que se conoce como genes saltarines (o elementos genéticos transponibles), elementos móviles que pueden ir a distintas partes del genoma de la célula o incluso de otros microorganismos y desempeñan un papel esencial en la evolución y la adaptación de los seres vivos. Para sus saltos por el genoma, estos elementos se sirven de unas enzimas, las recombinasas, que construyen un puente de ARN entre el ADN de origen y el del lugar donde se va a insertar.

Según explican los autores, de varias instituciones académicas y universidades que incluyen las de Berkeley y Stanford (EE UU) y la de Tokio (Japón), estos puentes son reprogramables y sirven para elegir el lugar específico en el que se pretende insertar el trozo de ADN deseado. Esta versatilidad permitiría, por ejemplo, llevar una copia funcional de un gen para sustituir uno defectuoso que esté causando una enfermedad, como sucede en el caso de la anemia falciforme. En uno de los trabajos, los autores fueron capaces de llevar un gen a una región del genoma de la bacteria Escherichia Coli con una precisión del 94% y con una eficiencia de inserción del 60%.

Utilizando este mecanismo, un equipo liderado por Patrick Hsu, del Arc Institute, en Palo Alto (EE UU), demostró que las recombinasas se podían programar para invertir, cortar o insertar secuencias de ADN personalizadas en regiones específicas del genoma de la E. coli, el modelo elegido para probar la técnica. Además, los investigadores identificaron otros puentes de ARN en otros elementos transponibles, algo que sugiere que existen varias enzimas que serían útiles como herramientas de edición genética.

Hsu explica que los puentes de ARN “ofrecen la capacidad única de reconocer y manipular simultáneamente dos secuencias de ADN para la inserción, escisión o inversión en un solo paso, abriendo nuevas posibilidades que no son fácilmente alcanzables con los sistemas CRISPR actuales”. “CRISPR requiere la reparación del ADN celular después de hacer un corte, mientras que la “edición de puente” puede realizar la recombinación de ADN sin necesitar los mecanismos de reparación del ADN celular”, continúa el investigador, de la Universidad de California en Berkeley. “Esto podría llevar potencialmente a resultados de edición genética más seguros, porque los cortes de CRISPR pueden provocar grandes eliminaciones o translocaciones no deseadas en el sitio de corte”, concluye.

Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC que no ha participado en el estudio, coincide en la utilidad que puede tener la nueva técnica para ir más allá del CRISPR y modificar regiones mayores del genoma de forma más segura, algo que incrementa el potencial terapéutico. “El laboratorio de Hsu describe un nuevo sistema de modificación genética de ADN que permite solventar las carencias de los sistemas CRISPR-Cas, muy útiles para inactivar genes por mutación o para cambiar o insertar/delecionar pocos nucleótidos (letras) del genoma pero netamente ineficaces para sustentar, a nivel clínico, la inserción, deleción o inversión de grandes secuencias de ADN, que suelen estar presentes, como alteraciones cromosómicas, en muchas enfermedades de origen genético”, indica.

Como limitaciones, Montoliu apunta a que el sistema aún está “asociado a modificaciones en otros lugares parecidos del genoma y con una eficacia variable, entre un 5% y un 99%, con un rango muy amplio de respuesta”, aunque cree que “seguramente mejorará con la optimización futura del sistema”. Además, recuerda que “los experimentos solamente se reportan en bacterias y no sabemos si va a funcionar en células de mamíferos”.

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