Descubierto el mecanismo por el que la aspirina puede prevenir metástasis

Detrás de la inmensa mayoría de muertes por cáncer emerge siempre un complejo fenómeno que trae de cabeza a la comunidad científica: las metástasis, ese proceso por el que una célula tumoral abandona su lugar de origen y coloniza otras zonas del organismo. Buena parte de la investigación oncológica se ha volcado en descifrar los entresijos de la propagación del foco cancerígeno, pero ese comportamiento imparable y devastador de las células malignas todavía es, en buena medida, un misterio. Un nuevo estudio, publicado este miércoles en la revista Nature, ha dado un nuevo salto hacia adelante en la comprensión de ese proceso y ha descubierto, en modelos animales, el mecanismo inmunológico que explica por qué la aspirina, uno de los fármacos más populares, tiene potencial para prevenir metástasis.

No es la primera vez que se postula la aspirina como una estrategia para prevenir metástasis y estos hallazgos apuntalan, sin duda, una vía de estudio con este tipo de medicamentos, pero los autores son extremadamente cautelosos con la interpretación de los resultados. Para empezar, porque el experimento se hizo en roedores y todavía queda un largo recorrido para constatar los resultados en humanos. Pero también porque la aspirina no está exenta de riesgos y puede tener efectos nocivos en algunas personas (hemorragias y úlceras gástricas, por ejemplo). Además, tampoco se sabe exactamente qué pacientes, con qué tumores y bajo qué rango de dosis, por ejemplo, podrían obtener un potencial beneficio. Lo que sí hace este experimento es sentar las bases de una nueva línea de investigación y allanar el camino para desarrollar inmunoterapias antimetastásicas más efectivas.

En la literatura científica hay ya un puñado de investigaciones que plantean las posibilidades anticancerígenas del conocido fármaco antiinflamatorio. Un estudio prospectivo publicado en 2016 en la revista Jama Oncology, por ejemplo, asociaba el uso de aspirina con una reducción del riesgo de cáncer colorrectal del 18% y también hay metaanálisis de grandes ensayos que han demostrado que el tratamiento diario con aspirina está relacionado con una reducción de la metástasis en personas con algunos tipos de cáncer. Sin embargo, el tema sigue suscitando controversia y, hasta ahora, los mecanismos exactos que explicaban el papel antimetastásico de este medicamento no estaban claros.

Una investigación reciente, publicada también en Nature, ya apoyaba hace unos meses que los medicamentos antiinflamatorios inhibidores de la ciclooxigenasa, como la aspirina, eran “una estrategia prometedora” para aumentar la eficacia de la inmunoterapia en el cáncer porque lograban desbaratar el truco de los tumores para esquivar las defensas del organismo. Ahora, este nuevo estudio, desarrollado por investigadores de la Universidad de Cambridge (Reino Unido), avanza en esta línea y prueba que, efectivamente, la aspirina podría reducir las metástasis de algunos tipos de cáncer al estimular el sistema inmunológico.

Como ocurre muchas veces en ciencia, el hallazgo de este mecanismo molecular fue fortuito, producto de una de esas casualidades que ocurren de vez en cuando en investigación, cuenta Rahul Roychoudhuri, profesor de Inmunología del Cáncer en Cambridge y autor del estudio: “Nuestro descubrimiento tuvo elementos de serendipia. Inicialmente, estábamos realizando un gran análisis genético in vivo para identificar los factores del huésped [el ser vivo que aloja el tumor, sea un animal o un paciente] que regulan la metástasis del cáncer. No estábamos investigando específicamente la aspirina o las plaquetas”.

Los científicos estaban intentando comprender cómo responde el sistema inmune a las metástasis porque sabían que las células cancerosas, cuando se separan del tumor primario y se diseminan a otras partes del cuerpo, son especialmente vulnerables al ataque del ejército defensivo del organismo. Para ello, analizaron cientos de genes en ratones y se fijaron en uno en concreto que tenía un efecto sobre las metástasis: el gen que produce la proteína ARHGEF1. “Identificamos ARHGEF1 como un gen cuya alteración en los tejidos del huésped reducía la frecuencia de la metástasis”, señala Roychoudhuri en una respuesta por correo electrónico.

Los investigadores descubrieron que, de alguna manera, a través de ese gen, se neutralizaba la función de un tipo de célula inmunitaria, los linfocitos T, que son capaces de reconocer y aniquilar las células cancerosas metastásicas. De hecho, si eliminaban ese gen en las células T, se revertía el efecto y volvían a ser capaces de combatir las metástasis.

Refuerzo al sistema inmune

La conexión con la aspirina, abunda el investigador, surgió cuando empezaron a estudiar qué señales podrían estar activando ese gen en las células T y detectaron que la clave podría estar en el tromboxano A₂ (TXA₂), una sustancia liberada por las plaquetas. “Cuando probamos el TXA₂, descubrimos que suprimía de forma potente la función de las células T de una manera dependiente de ARHGEF1. Este fue nuestro momento de revelación, ya que se sabe que la aspirina inhibe la producción de TXA₂. El hallazgo cambió por completo la dirección de nuestra investigación, desviando nuestro enfoque hacia la comprensión de esta vía y sus implicaciones para los efectos antimetastásicos de la aspirina. Proporcionó una explicación molecular a décadas de observaciones clínicas que mostraban la protección de la aspirina contra la metástasis y la mortalidad por cáncer”, relata el científico.

Sin pretenderlo, los investigadores de Cambridge acababan de descubrir que la aspirina evita que las células tumorales se propaguen al disminuir el TXA₂ y liberar a las células T de esa supresión que les provocaba este compuesto. “La aspirina ayuda a las células T a atacar las células cancerosas liberándolas de una forma de supresión. Las células T son células inmunes que pueden reconocer y matar células cancerosas. Sin embargo, descubrimos que las plaquetas (células involucradas en la coagulación sanguínea) liberan TXA₂, que básicamente les dice a estos soldados (las células T) que ‘se retiren’ al activar una vía inhibidora que involucra a la proteína ARHGEF1″, sintetiza Roychoudhuri.

En la práctica, lo que hace la aspirina es bloquear la producción de TXA₂. Es decir, “eliminar la orden de ‘retirada’, lo que permite que las células T se vuelvan más activas y efectivas para encontrar y matar células cancerosas que se han separado del tumor original”, abunda el científico de Cambridge.

Los autores aseguran que esta investigación abre “oportunidades” para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas, como fármacos que bloqueen la señalización de TXA2 o intervenciones dirigidas directamente contra el gen ARHGEF1. Roychoudhuri asegura que comprender en profundidad cómo funciona esta vía inmunológica puede servir para “identificar biomarcadores que predigan qué pacientes se beneficiarían más de la terapia con aspirina, lo que permitiría evaluaciones de riesgo-beneficio más personalizadas”.

Cautela en humanos

Con todo, el científico recuerda que sus hallazgos, “aunque prometedores”, se llevaron a cabo en modelos preclínicos y requieren validación en humanos. Una traducción, admite, que plantea varios desafíos. “En primer lugar, si bien la vía TXA₂/ARHGEF1 existe en humanos, su importancia relativa en la metástasis del cáncer humano puede diferir de la de los ratones. Los cánceres humanos suelen ser más heterogéneos y se desarrollan en períodos de tiempo más largos que los modelos de ratón”, ejemplifica. Y destaca también que el momento, la dosis y la duración óptima del tratamiento con aspirina para prevenir metástasis en humanos siguen siendo inciertos.

El investigador recuerda que, si bien hay evidencia más sólida del potencial de la aspirina en algunos perfiles de pacientes, como aquellos con síndrome de Lynch y susceptibilidad hereditaria al cáncer colorrectal, el mensaje global hacia los enfermos oncológicos es que “no deben empezar a tomar aspirina para la prevención del cáncer sin consultar a su oncólogo o médico de familia”. “La aspirina conlleva riesgos de hemorragia y otros efectos secundarios y los datos clínicos hasta el momento se han basado en análisis retrospectivos de ensayos clínicos aleatorizados, en lugar de estudios prospectivos aleatorizados de control que están en curso actualmente”, justifica. El investigador destaca, eso sí, que su investigación sigue en marcha y ya están colaborando con otros científicos para “examinar” si el mecanismo inmunológico que han identificado funciona en humanos.

Ignacio Melero, codirector del departamento de Inmunología e Inmunoterapia de la Clínica Universidad de Navarra, asegura que “la investigación deductiva es brillante”, aunque echa de menos que demuestren que el mismo fenómeno hallado en modelos animales sucede también entre plaquetas y linfocitos humanos. “Los datos sugieren que debemos explorar si el consumo de aspirina a dosis bajas (dosis antiagregantes) disminuye la probabilidad de metástasis en pacientes con cáncer o si los pacientes que reciben aspirina son diagnosticados menos frecuentemente en estadio metastásico”, reflexiona el científico, que no ha participado en esta investigación, en declaraciones al portal científico Science Media Center (SMC).

Por su parte, Ramón Salazar, jefe del Servicio de Oncología Médica del Instituto Catalán de Oncología en l’Hospitalet (ICO), advierte también en SMC de que el hallazgo “no influye en las recomendaciones clínicas actuales”. “La mayor limitación es la de siempre en investigación preclínica y es que lo que ocurre en los modelos preclínicos no necesariamente después ocurre en el organismo humano. De hecho, en varios ensayos aleatorizados en adyuvancia en cáncer de colon y mama, la aspirina no ha mejorado los resultados de supervivencia libre de recaída ni la supervivencia global”, avisa.