El dilema que amenaza los ensayos

El mundo espera con impaciencia las primeras vacunas contra la covid-19 desarrolladas por las farmacéuticas Pfizer, Moderna y Astra-Zeneca. La primera ha recibido luz verde de la Agencia Europea del Medicamento y la segunda ha sido aprobada por la Food and Drug Administration. Ambas se estaban administrando con autorizaciones de emergencia. Las prisas por vacunar están justificadas: la segunda oleada de la pandemia ha provocado ya más muertes en Europa que la primera y todos temen una tercera después de Navidad. Pero la aprobación de las primeras vacunas plantea dilemas éticos que pueden complicar y en algunos casos hacer inviables los ensayos clínicos controlados con placebo que se desarrollan sobre esas mismas vacunas y otras en proyecto. Los voluntarios reclutados deberán tener la oportunidad de beneficiarse de las vacunas aprobadas y abandonar el estudio. Una deserción masiva obligaría a suspenderlos.

Esta posibilidad preocupa a los científicos involucrados y está siendo objeto de debate en los comités de ética. Un artículo firmado por Rafael Dal-Ré y otros tres autores en la revista Annals of Internacional Medicine sostiene que “una vez que se aprueba una vacuna, los nuevos ensayos clínicos con placebo no serán éticamente aceptables”. De los 172 proyectos de vacuna registrados por la OMS, 61 están en evaluación clínica y hay 12 que ya están en estudios de fase III. Eso significa que son objeto de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) controlados con placebo, los denominados ensayos a doble ciego, en los que una parte de los participantes reciben la vacuna y otra parte una sustancia inocua, sin que ni los investigadores ni los voluntarios sepan quién está en cada grupo.

Estos ensayos suelen durar dos años, con varios análisis intermedios, y tienen entre 30.000 y 60.000 participantes, lo que significa que en estos momentos hay más de 400.000 personas involucradas en ellos. Las primeras vacunas han sido aprobadas con base en resultados intermedios en los que han demostrado eficacia y seguridad a corto plazo, pero quedan por determinar aspectos tan importantes como la seguridad a largo plazo, cuánto dura la inmunidad, y si protegen por igual a todas las edades y segmentos de población. Es posible, por otra parte, que las primeras vacunas aprobadas no sean las mejores o planteen problemas de distribución, por lo que seguirá siendo importante continuar investigando las más rezagadas.

En el momento en que haya una vacuna disponible, los responsables de los ensayos clínicos en curso tendrán que ofrecer a los participantes la opción de beneficiarse de ella. Deberán preguntar a cada uno si quiere continuar con el estudio o prefiere abandonar para vacunarse. Para ello, lo lógico será abrir el código que permite saber si ha recibido vacuna o placebo. Si hay muchas deserciones, el diseño inicial del estudio puede ser inviable y terminar antes de poder obtener los datos que faltan. “La seguridad a largo plazo es especialmente importante en el caso de las vacunas que utilizan la nueva tecnología de ARNm porque sus características son menos conocidas”, advierte Dal-Ré. Es la que se utiliza en las vacunas de Pfizer y Moderna.

Es una situación nueva de la que no tenemos precedentes”, admite Francisco Abad, profesor de farmacología de la Universidad Autónoma de Madrid. Este investigador del hospital de La Princesa participa en dos ensayos de la vacuna de Janssen, uno de fase II para el que ya se han reclutado 190 voluntarios, y otro de fase III que comenzará en breve en ocho hospitales y que contará con 30.000 participantes de nueve países. “Lo ideal sería poder acabar los estudios iniciados para responder a todas las preguntas planteadas, pero desde el punto de vista ético puede que no siempre sea posible. La situación dará para mucha discusión. No estamos aún en el punto de tener que tomar decisiones, pero llegará”.

La OMS ha querido adelantarse con una consulta a un grupo ad hoc de expertos que se reunió el 6 de noviembre. Su conclusión, publicada en la revista New England Journal of Medicine, es que los estudios aleatorios controlados con placebo deben continuar y que los promotores, dadas las especiales circunstancias, no están obligados a abrir los códigos que permiten saber qué participante recibió placebo o vacuna. Consideran que es “éticamente apropiado” proseguir los estudios a doble ciego y asignar al azar nuevos participantes al grupo de vacuna o al de placebo en sustitución de los que abandonen. Dadas las excepcionales condiciones, confían en que las personas que se ofrecen por razones altruistas entiendan la importancia de continuar.

Este planteamiento puede crear problemas en los comités de ética de la investigación. En todo caso habrá discusión. Francisco Abad indica que se barajan diferentes escenarios: “Desde el punto de vista de la ciencia, lo mejor es continuar los ensayos tal como están previstos, pero si no fuera posible, deberemos elegir la opción menos mala”. El ensayo en el que participa debe prolongarse durante un año, pero obviamente, en cuanto haya una vacuna disponible, es posible que pierda a una parte de los participantes, entre los que hay personal sanitario que tendrá prioridad en la vacunación. Abad cree que “habrá que llegar a un compromiso entre los comités de ética, las agencias reguladoras y los promotores para buscar una solución que satisfaga las necesidades de los participantes, pero también de las farmacéuticas, cuyo interés es completar el ensayo”.

Cristina Avendaño, farmacóloga del hospital Puerta del Hierro y portavoz del grupo de vacunas de la Federación de Asociaciones Científico Médicas Españolas, no cree que en un primer momento se pierdan muchos voluntarios porque las nuevas vacunas van a tener una entrada gradual. “Nadie espera que la aprobación de una o dos vacunas vaya a hacer desaparecer el virus. Queda aún mucha enfermedad por delante. Además, estamos en un contexto de prevención de una enfermedad que la mayor parte de las veces cursa leve. No es como cuando ensayamos un fármaco para una dolencia que no tiene alternativa terapéutica. Si la incidencia de la enfermedad es baja, es posible que los voluntarios del grupo placebo quieran continuar. En todo caso, la metodología científica se tiene que adaptar a la realidad. Si podemos aguantar un año los ensayos con placebo, mejor, pero si perdemos voluntarios, podemos seguir de otras maneras, por ejemplo comparando el grupo ya vacunado con la población general”.

Conforme toda la población tenga acceso a la vacuna, ya no habrá incentivo para continuar con el ensayo. Y aquí puede jugar un papel la falta de equidad en la distribución. Los países que no tengan recursos para vacunar a toda la población de forma inmediata quedarían como reservorios de voluntarios para los ensayos. Un estudio de la Universidad de Duke (EE UU) con datos de final de noviembre indica que las compañías con vacunas más avanzadas tienen ya comprometida la venta de 6.800 millones de dosis, de las que 3.700 corresponden a países ricos. Suponiendo que la iniciativa Covax y otros mecanismos aseguraran el acceso universal a la inmunización, se necesitarían de tres a cuatro años para fabricar vacunas suficientes para cubrir a toda la población del planeta. Y es probable que la vacuna necesite dosis de recuerdo al cabo de un tiempo. Para Abad sería cuestionable que los estudios se concentraran en países pobres.